2022-01-20
恒瑞醫藥創新藥卡瑞利珠單抗食管癌研究成果登上柳葉刀子刊
繼免疫(yi)治(zhi)療(liao)成為晚(wan)期(qi)食管癌(ai)一(yi)線以及二(er)線治(zhi)療(liao)標準方案后(hou)，為了進(jin)一(yi)步提升(sheng)免疫(yi)治(zhi)療(liao)的(de)療(liao)效，新(xin)的(de)臨(lin)床研究方興(xing)未(wei)艾。2022年(nian)1月，由鄭州大學第一(yi)附屬醫院樊青霞教授和王峰教授牽(qian)頭開(kai)展的(de)卡瑞利珠單抗聯合阿帕替(ti)尼二(er)線治(zhi)療(liao)晚(wan)期(qi)食管鱗癌(ai)的(de)多中心Ⅱ期(qi)臨(lin)床研究（CAP 02研究）重磅結果發表于《柳(liu)葉刀·胃腸病和肝病學》雜(za)志（Lancet Gastroenterology & Hepatology ，IF：18.5），該研究引發學界(jie)關注。
1月15日，“卡瑞利珠(zhu)單抗食管癌(ai)領域研究(jiu)成果——食管癌(ai)晚期二(er)線CAP 02研究(jiu)”新聞發(fa)布會(hui)于線上成功舉行(xing)。與會(hui)專家解讀(du)研究(jiu)結果，暢談(tan)研究(jiu)的臨床意(yi)義。
中國高發瘤種需要中國證據 晚期二線治療亟待新方案
食(shi)(shi)管癌(ai)是世(shi)界(jie)范(fan)圍內常見的(de)惡(e)性(xing)腫(zhong)瘤之(zhi)一，其發病(bing)率和(he)死亡(wang)率分別居(ju)于全部(bu)惡(e)性(xing)腫(zhong)瘤的(de)第七位和(he)第六位。樊青霞教(jiao)授(shou)在(zai)會上(shang)談到，中國(guo)(guo)是全球(qiu)食(shi)(shi)管癌(ai)高發地區之(zhi)一，而中國(guo)(guo)食(shi)(shi)管癌(ai)與西方(fang)國(guo)(guo)家(jia)食(shi)(shi)管癌(ai)在(zai)病(bing)理類型(xing)、遺傳背景、治療手段等(deng)多(duo)方(fang)面(mian)都(dou)存在(zai)較大差(cha)異。我國(guo)(guo)食(shi)(shi)管癌(ai)以晚期和(he)轉移(yi)性(xing)居(ju)多(duo)，五年生(sheng)存率不(bu)到5%，長期生(sheng)存獲益(yi)亟(ji)待(dai)提升(sheng)。
免(mian)疫(yi)治(zhi)療(liao)(liao)的興起和(he)進展(zhan)，把(ba)食管癌治(zhi)療(liao)(liao)帶入了快車道。在(zai)晚(wan)期食管癌二線治(zhi)療(liao)(liao)領域(yu)，三(san)項(xiang)大型RCT研究ESCORT、KEYNOTE-181、ATTRACTION-3證實，免(mian)疫(yi)單藥相較于(yu)化療(liao)(liao)可顯著改善(shan)晚(wan)期食管癌近(jin)期療(liao)(liao)效和(he)總生(sheng)存，這些成果(guo)奠(dian)定(ding)了免(mian)疫(yi)治(zhi)療(liao)(liao)在(zai)食管癌治(zhi)療(liao)(liao)中的地位，推動了相關適應(ying)癥的獲批。
“盡(jin)管(guan)(guan)免疫(yi)(yi)治療取得了成功，但免疫(yi)(yi)單藥(yao)治療的(de)有效率僅有20%左右(you)，為了進一(yi)步提升(sheng)抗腫(zhong)瘤(liu)有效率，聯(lian)(lian)合(he)(he)治療的(de)探索方(fang)興未艾。其中，抗血管(guan)(guan)生(sheng)成聯(lian)(lian)合(he)(he)免疫(yi)(yi)治療是當下的(de)研究熱點之一(yi)。”樊青霞教(jiao)授介紹，抗血管(guan)(guan)生(sheng)成藥(yao)物一(yi)方(fang)面可(ke)以抑制(zhi)(zhi)腫(zhong)瘤(liu)血管(guan)(guan)的(de)生(sheng)成，誘導血管(guan)(guan)正常化，增強免疫(yi)(yi)細胞(bao)浸潤，同時抗血管(guan)(guan)生(sheng)成治療也(ye)可(ke)改(gai)變腫(zhong)瘤(liu)微環境(jing)，其與免疫(yi)(yi)治療的(de)聯(lian)(lian)合(he)(he)可(ke)起到1+1＞2的(de)效果，這一(yi)機(ji)制(zhi)(zhi)優勢(shi)在肝癌(ai)、非小(xiao)細胞(bao)肺(fei)癌(ai)等(deng)瘤(liu)種中已經(jing)得到驗證。
樊青霞教授(shou)
在此背景下，鄭州大學(xue)第(di)一附屬(shu)醫院(yuan)(yuan)攜(xie)手(shou)河南省八家醫院(yuan)(yuan)：安陽(yang)市(shi)腫(zhong)瘤醫院(yuan)(yuan)、鄭州大學(xue)第(di)二(er)(er)(er)附屬(shu)醫院(yuan)(yuan)、河南科技大學(xue)第(di)一附屬(shu)醫院(yuan)(yuan)、南陽(yang)市(shi)中心醫院(yuan)(yuan)、南陽(yang)醫專(zhuan)一附屬(shu)醫院(yuan)(yuan)、南陽(yang)市(shi)第(di)二(er)(er)(er)人民醫院(yuan)(yuan)、信陽(yang)市(shi)腫(zhong)瘤醫院(yuan)(yuan)，開(kai)(kai)展(zhan)了卡瑞利珠(zhu)單抗(kang)聯合抗(kang)血管(guan)生成藥物阿(a)帕替尼(ni)二(er)(er)(er)線治療(liao)晚期(qi)(qi)食(shi)管(guan)癌的有效性、安全性的單臂、開(kai)(kai)放(fang)標簽、多中心前瞻性Ⅱ期(qi)(qi)臨床研究，以(yi)期(qi)(qi)為晚期(qi)(qi)食(shi)管(guan)癌二(er)(er)(er)線治療(liao)探索治療(liao)新方案。
CAP 02研究榮登柳葉刀子刊 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼方案獲認可
發(fa)布(bu)會上，CAP 02研(yan)究(jiu)牽(qian)頭(tou)人王峰(feng)教授詳細介紹了研(yan)究(jiu)數據。
王峰教(jiao)授
該研究納入患者為不(bu)可切除的(de)局(ju)部晚期、局(ju)部復發(fa)或轉(zhuan)移(yi)性食管鱗癌患者，在一線化(hua)療后(hou)進(jin)展或者不(bu)耐受一線化(hua)療。治療方(fang)案為靜脈注(zhu)射卡瑞利珠單抗（200mg，每兩周一次）和口服阿(a)帕替尼（250mg，每日一次），直至疾病進(jin)展或者不(bu)可耐受。
研究結果(guo)顯示(shi)，截至2021年6月20日，中位(wei)隨(sui)訪(fang)時間7.5個(ge)月。52例患(huan)者中有23例達到客觀緩(huan)解（ORR：44.2%），41例達到了疾病(bing)控制(zhi)（DCR：78.8%）；中位(wei)PFS為(wei)6.8個(ge)月，3個(ge)月和(he)6個(ge)月的(de)(de)(de)無進展(zhan)生存率(lv)分別為(wei)84.5%和(he)55.3%；中位(wei)OS為(wei)15.8個(ge)月，6、9和(he)12個(ge)月總生存率(lv)分別為(wei)75.8%、62.9%和(he)56.3%。亞組(zu)分析顯示(shi)，無論(lun)PD-L1表達情況，患(huan)者均可從(cong)卡瑞(rui)利(li)珠單抗聯合(he)阿帕替尼方(fang)案(an)中獲益。安全性方(fang)面，≥3級的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)相(xiang)關不良事(shi)件發(fa)生率(lv)為(wei)44%，常見的(de)(de)(de)≥3級不良事(shi)件有天冬氨(an)酸轉(zhuan)氨(an)酶升(sheng)高(gao)（10/52，19%）、γ-谷氨(an)酰轉(zhuan)移(yi)酶升(sheng)高(gao)（10/52，19%）和(he)丙氨(an)酸轉(zhuan)氨(an)酶升(sheng)高(gao)（5/52，10%）。沒有發(fa)生與治(zhi)療(liao)相(xiang)關的(de)(de)(de)死亡事(shi)件。
王峰教授表示，無論(lun)是(shi)ORR還是(shi)DCR，卡瑞(rui)(rui)利珠(zhu)單抗(kang)聯合(he)阿帕替尼方案(an)(an)都遠超既往免疫單藥(yao)和阿帕替尼單藥(yao)的(de)療(liao)效數(shu)據(ju)，呈現出(chu)1+1>2的(de)效果；OS數(shu)據(ju)達(da)到(dao)15.8個月(yue)，已經趕超一線(xian)(xian)卡瑞(rui)(rui)利珠(zhu)單抗(kang)聯合(he)雙(shuang)藥(yao)化療(liao)15.3個月(yue)的(de)數(shu)據(ju)；其不良反應可(ke)控可(ke)管理。此外，本(ben)研究還設計入(ru)組了(le)卡瑞(rui)(rui)利珠(zhu)單抗(kang)聯合(he)阿帕替尼方案(an)(an)作為免疫一線(xian)(xian)治療(liao)失敗患(huan)者的(de)后續(xu)治療(liao)方案(an)(an)的(de)隊列研究。
食管癌二線治療迎來新方案 CAP 02研究贏得國際聲譽
回顧CAP 02研究開展歷程，安陽市(shi)腫(zhong)瘤醫院王俊生(sheng)教授(shou)對(dui)(dui)其中一位(wei)70歲男性病例(li)印象(xiang)深刻(ke)。該患者在術后一年發(fa)生(sheng)腫(zhong)瘤遠(yuan)處轉移(yi)，入(ru)組CPA02研究后治(zhi)療(liao)(liao)(liao)一個療(liao)(liao)(liao)程，咳嗽、進食困(kun)難等癥(zheng)狀明(ming)顯緩解(jie)(jie)，二個療(liao)(liao)(liao)程后進一步緩解(jie)(jie)，療(liao)(liao)(liao)效評估達PR。“根據我近四十年的(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤診(zhen)治(zhi)經驗，對(dui)(dui)于像該病例(li)一樣的(de)(de)(de)(de)高齡、身體(ti)狀況差、遠(yuan)處轉移(yi)食管(guan)癌患者來(lai)說，既(ji)往(wang)傳(chuan)統治(zhi)療(liao)(liao)(liao)帶(dai)來(lai)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)存獲益是(shi)非(fei)常有限的(de)(de)(de)(de)。該病例(li)的(de)(de)(de)(de)顯著(zhu)療(liao)(liao)(liao)效給(gei)了(le)我們很(hen)大的(de)(de)(de)(de)信心，因此本中心的(de)(de)(de)(de)入(ru)組速度也很(hen)快，入(ru)組病例(li)數是(shi)各中心最(zui)多的(de)(de)(de)(de)。”
王俊(jun)生教授(shou)
談及(ji)CAP 02研究的(de)意義，王(wang)俊生教授表示，王(wang)峰教授等一批年輕專家，敢于創(chuang)新，勤于思考，創(chuang)造性(xing)地(di)將卡瑞利珠單抗(kang)和小劑量阿帕替尼聯合，發揮(hui)了(le)協同增效的(de)作用(yong)，且不良反(fan)應可(ke)耐受，為晚期食(shi)管(guan)癌治療帶來了(le)新的(de)突破(po)，也給河南(nan)省食(shi)管(guan)癌研究在國際學術界贏得了(le)的(de)話語權，其影響是深遠的(de)。
樊青霞教授則認為，CAP 02研究為晚期(qi)食管(guan)癌二線(xian)治(zhi)療(liao)帶來了(le)免化療(liao)的新方(fang)案(an)，豐富了(le)食管(guan)癌二線(xian)治(zhi)療(liao)的方(fang)案(an)選擇，為晚期(qi)食管(guan)癌患(huan)者開辟了(le)一(yi)條希望(wang)之路(lu)。卡瑞利珠單(dan)抗(kang)已經進入醫保，在可及性方(fang)面也得到了(le)大大提升(sheng)。
恒瑞醫藥在食管癌領域深耕細作，布局深遠
鑒于我國(guo)食(shi)管癌(ai)龐大的(de)患者人群以及獨特(te)的(de)疾(ji)病(bing)特(te)征，針對中(zhong)國(guo)人群開展中(zhong)國(guo)研究意義重大。恒瑞醫(yi)藥(yao)腫瘤(liu)事業部(bu)副(fu)總經理霍(huo)仕文表(biao)示，恒瑞醫(yi)藥(yao)作為民(min)族創新藥(yao)企，在中(zhong)國(guo)高(gao)發腫瘤(liu)食(shi)管癌(ai)領域重點布(bu)局是(shi)責任，也(ye)是(shi)使命。
一路(lu)走來，卡(ka)(ka)瑞利珠單抗這一國產PD-1單抗在食管(guan)(guan)癌(ai)領(ling)域(yu)不負眾望，成績(ji)有目共睹(du)。霍仕文表(biao)(biao)示(shi)，從ESCORT研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)被《柳(liu)(liu)葉(xie)刀·腫瘤學(xue)》收(shou)錄，到ESCORT-1st研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)被JAMA主刊(kan)收(shou)錄，再到今天的(de)CAP 02研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)發表(biao)(biao)于(yu)《柳(liu)(liu)葉(xie)刀·胃腸病和(he)肝(gan)病學(xue)》雜志，以卡(ka)(ka)瑞利珠單抗為代表(biao)(biao)的(de)中(zhong)國力量，在食管(guan)(guan)癌(ai)領(ling)域(yu)越(yue)來越(yue)受到國際學(xue)術界的(de)重視。
成(cheng)績代表(biao)過去，卡瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單(dan)抗在食(shi)(shi)(shi)管(guan)(guan)癌(ai)領(ling)域(yu)的(de)探索未(wei)曾止步。據恒(heng)(heng)瑞(rui)(rui)醫藥(yao)中央醫學事務部(bu)侯志國介紹，卡瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單(dan)抗用于可(ke)(ke)切除食(shi)(shi)(shi)管(guan)(guan)癌(ai)的(de)輔(fu)助(zhu)治(zhi)療(liao)和(he)新(xin)(xin)輔(fu)助(zhu)治(zhi)療(liao)，用于不可(ke)(ke)切除局晚期食(shi)(shi)(shi)管(guan)(guan)癌(ai)的(de)圍術期免疫聯合治(zhi)療(liao)等(deng)等(deng)探索都已經在全(quan)面開(kai)展當中，可(ke)(ke)以說(shuo)，卡瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單(dan)抗在食(shi)(shi)(shi)管(guan)(guan)癌(ai)領(ling)域(yu)未(wei)來可(ke)(ke)期。同(tong)時，恒(heng)(heng)瑞(rui)(rui)醫藥(yao)的(de)皮(pi)下(xia)注射PD-1單(dan)抗、PARP抑制(zhi)劑氟唑帕(pa)利(li)等(deng)原(yuan)研新(xin)(xin)藥(yao)都將在食(shi)(shi)(shi)管(guan)(guan)癌(ai)領(ling)域(yu)展開(kai)新(xin)(xin)的(de)探索。恒(heng)(heng)瑞(rui)(rui)醫藥(yao)將繼續在食(shi)(shi)(shi)管(guan)(guan)癌(ai)領(ling)域(yu)深(shen)耕細作(zuo)，造(zao)福中國乃至全(quan)球(qiu)食(shi)(shi)(shi)管(guan)(guan)癌(ai)患(huan)者。