2022-01-25
恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼治療乳腺癌腦轉移研究成果榮登《柳葉刀·腫瘤學》
北京時間1月25日，由河南省腫瘤醫院閆敏教授牽頭的吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的研究成果正式全文在線發表于國際權威醫學期刊《柳葉刀·腫瘤學》（《Lancet Oncology》，影響因子 41.32）。研究結果顯示吡咯替尼聯合卡培他濱耐受性良好，對顱內、外病灶均能有效抑制，尤其是既往未經治療的腦轉移患者獲益明顯[1]。
本(ben)研究(jiu)(jiu)是首個(ge)在全(quan)部(bu)入組人群均為HER2陽性乳腺癌(ai)腦(nao)轉移(yi)患者(zhe)(zhe)中報道吡咯替尼聯合卡培他濱療效和(he)安全(quan)性的前瞻性研究(jiu)(jiu)，也是首個(ge)在中國患者(zhe)(zhe)中根據乳腺癌(ai)腦(nao)轉移(yi)既往(wang)局部(bu)治療情(qing)況，劃分為兩個(ge)獨立(li)隊列進(jin)行分析(xi)和(he)比(bi)較的前瞻性臨(lin)床研究(jiu)(jiu)，為臨(lin)床上乳腺癌(ai)腦(nao)轉移(yi)治療和(he)個(ge)體化(hua)決策帶(dai)來新的啟示。
在曲妥珠單抗為基礎(chu)治療(liao)(liao)的時代，仍(reng)有大(da)約30%-50%的人表(biao)皮生長因子受體(ti)2(HER2)陽性(xing)轉移(yi)性(xing)乳腺癌(ai)患者會發生腦轉移(yi)[2-5]，導致預后(hou)不佳。目前腦轉移(yi)的治療(liao)(liao)以局(ju)部(bu)治療(liao)(liao)手(shou)段為主，包括手(shou)術切除、立(li)體(ti)定向放(fang)療(liao)(liao)和全腦放(fang)療(liao)(liao)。然而，局(ju)部(bu)治療(liao)(liao)后(hou)6-12月內(nei)復發率仍(reng)然較(jiao)高，且(qie)會帶來認知(zhi)功能下降等(deng)不良反應(ying)[6]，給臨床治療(liao)(liao)帶來巨(ju)大(da)挑戰。
PERMEATE研(yan)究(jiu)是一項在全(quan)國(guo)8家中心(xin)開展(zhan)的多中心(xin)、單臂、雙隊(dui)列、Ⅱ期臨床(chuang)研(yan)究(jiu)，旨在研(yan)究(jiu)吡(bi)(bi)咯替(ti)尼聯(lian)合(he)卡(ka)培(pei)他濱治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)HER2陽(yang)性(xing)乳腺(xian)癌腦轉移(yi)的有效(xiao)性(xing)及(ji)安全(quan)性(xing)。PERMEATE研(yan)究(jiu)主要研(yan)究(jiu)者(zhe)(zhe)(zhe)閆敏教授表示(shi)：“我國(guo)乳腺(xian)癌治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)必須依照本(ben)國(guo)人(ren)群疾病發展(zhan)特征和臨床(chuang)診療(liao)(liao)(liao)現(xian)狀(zhuang)才能(neng)指導(dao)臨床(chuang)實踐(jian)。這也是發起(qi)我國(guo)自主研(yan)發創(chuang)新藥吡(bi)(bi)咯替(ti)尼聯(lian)合(he)卡(ka)培(pei)他濱治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)HER2陽(yang)性(xing)乳腺(xian)癌腦轉移(yi)II期臨床(chuang)研(yan)究(jiu)的最(zui)重要的意義(yi)所在。研(yan)究(jiu)結果提(ti)示(shi)，對于(yu)HER2陽(yang)性(xing)乳腺(xian)癌腦轉移(yi)，吡(bi)(bi)咯替(ti)尼聯(lian)合(he)卡(ka)培(pei)他濱方案對顱內和顱外病灶均能(neng)有效(xiao)控制，尤其(qi)是對于(yu)既往未接受顱腦局(ju)部(bu)放(fang)療(liao)(liao)(liao)的患者(zhe)(zhe)(zhe)。吡(bi)(bi)咯替(ti)尼有望成(cheng)為中國(guo)HER2陽(yang)性(xing)腦轉移(yi)人(ren)群新的治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)方案，同時有望為需要推遲局(ju)部(bu)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的患者(zhe)(zhe)(zhe)提(ti)供系統治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的選擇。”
據了解(jie)(jie)(jie)，PERMEATA研(yan)(yan)究于2019年1月(yue)(yue)(yue)開始，共入組78例(li)(li)有(you)(you)顱(lu)(lu)內可測量(liang)病(bing)(bing)(bing)灶(zao)(zao)的(de)HER2陽(yang)性(xing)乳腺癌腦(nao)轉(zhuan)移患(huan)者，其(qi)(qi)中(zhong)(zhong)69例(li)(li)既往接受(shou)過曲妥珠單抗的(de)治療(liao)(liao)(liao)。根據患(huan)者中(zhong)(zhong)樞神(shen)經(jing)系統病(bing)(bing)(bing)灶(zao)(zao)既往局部(bu)治療(liao)(liao)(liao)情況，分為(wei)(wei)——隊(dui)列(lie)(lie)(lie)A：未(wei)經(jing)局部(bu)放療(liao)(liao)(liao)的(de)腦(nao)轉(zhuan)移患(huan)者（N=59）；隊(dui)列(lie)(lie)(lie)B：局部(bu)放療(liao)(liao)(liao)后(hou)再次(ci)(ci)進展(zhan)的(de)腦(nao)轉(zhuan)移患(huan)者（N=19）。均(jun)接受(shou)吡咯替尼（400 mg，qd，po）聯合(he)卡(ka)培(pei)他濱（1000mg/m2, bid，po，d1-14，q3w）治療(liao)(liao)(liao)。主要研(yan)(yan)究終點為(wei)(wei)中(zhong)(zhong)樞神(shen)經(jing)系統病(bing)(bing)(bing)灶(zao)(zao)客(ke)觀(guan)緩(huan)解(jie)(jie)(jie)率（CNS ORR）。結(jie)果顯示(shi)隊(dui)列(lie)(lie)(lie)A的(de)中(zhong)(zhong)樞神(shen)經(jing)系統病(bing)(bing)(bing)灶(zao)(zao)客(ke)觀(guan)緩(huan)解(jie)(jie)(jie)率（CNS ORR）高(gao)達74.6%（95%CI：61.6~85.0），其(qi)(qi)中(zhong)(zhong)有(you)(you)7例(li)(li)（11.9%）患(huan)者達到完全緩(huan)解(jie)(jie)(jie)（CR）。隊(dui)列(lie)(lie)(lie)B的(de)中(zhong)(zhong)樞神(shen)經(jing)系統病(bing)(bing)(bing)灶(zao)(zao)客(ke)觀(guan)緩(huan)解(jie)(jie)(jie)率（CNS ORR）為(wei)(wei)42.1%（95%CI：20.3~66.5）。次(ci)(ci)要終點結(jie)果顯示(shi)，在31例(li)(li)同(tong)時伴有(you)(you)顱(lu)(lu)外可測量(liang)病(bing)(bing)(bing)灶(zao)(zao)的(de)患(huan)者中(zhong)(zhong)，兩個(ge)隊(dui)列(lie)(lie)(lie)非中(zhong)(zhong)樞神(shen)經(jing)系統病(bing)(bing)(bing)灶(zao)(zao)客(ke)觀(guan)緩(huan)解(jie)(jie)(jie)率（Non-CNS ORR）分別為(wei)(wei)70.4%和(he)(he)50%。中(zhong)(zhong)位隨訪(fang)15.7個(ge)月(yue)(yue)(yue)，隊(dui)列(lie)(lie)(lie)A和(he)(he)隊(dui)列(lie)(lie)(lie)B的(de)中(zhong)(zhong)位無疾病(bing)(bing)(bing)進展(zhan)生(sheng)存(cun)期（PFS）分別為(wei)(wei)11.3個(ge)月(yue)(yue)(yue)（95% CI：7.7~14.6）和(he)(he)5.6個(ge)月(yue)(yue)(yue)（95% CI：3.4~10.0）[1]。安全性(xing)方(fang)面，腹瀉和(he)(he)手足綜合(he)征是(shi)最常見的(de)不良事件(jian)，總體可耐受(shou)和(he)(he)控制。
圖：主要終點(dian)CNS-ORR（隊列A 74.6%，隊列B 42.1%）和(he)次要終點(dian)PFS（隊列A 11.3m，隊列B 5.6m）結(jie)果
PERMEATA研(yan)究(jiu)在2020年(nian)歐洲內(nei)科腫瘤(liu)(liu)學(xue)會(hui)（ESMO）會(hui)議和2021年(nian)美國(guo)(guo)(guo)臨床腫瘤(liu)(liu)學(xue)會(hui)（ASCO）年(nian)會(hui)上(shang)獲得(de)壁報展示，獲得(de)國(guo)(guo)(guo)內(nei)外專家的(de)廣泛關注。如(ru)今，該臨床研(yan)究(jiu)成果榮登國(guo)(guo)(guo)際(ji)權威學(xue)術(shu)期刊《柳葉刀·腫瘤(liu)(liu)學(xue)》，展現了國(guo)(guo)(guo)際(ji)學(xue)界的(de)肯定。
吡咯(ge)替尼(ni)是恒瑞醫藥(yao)自主研(yan)發且(qie)具有知(zhi)識產權的口服表(biao)皮(pi)(pi)生長因(yin)子受體（HER1）/人(ren)(ren)表(biao)皮(pi)(pi)生長因(yin)子受體2（HER2）/人(ren)(ren)表(biao)皮(pi)(pi)生長因(yin)子受體4（HER4）酪氨(an)酸激酶抑制劑，是中國首(shou)個(ge)原研(yan)HER1/HER2/HER4靶向藥(yao)物(wu)。2018年，吡咯(ge)替尼(ni)憑(ping)借(jie)II期(qi)臨(lin)(lin)床研(yan)究數據獲(huo)國家(jia)藥(yao)監(jian)局（NMPA）附條件批準(zhun)(zhun)上(shang)市，是實(shi)體瘤(liu)領域中國首(shou)個(ge)憑(ping)借(jie)II期(qi)臨(lin)(lin)床研(yan)究獲(huo)附條件批準(zhun)(zhun)上(shang)市的創(chuang)新藥(yao)。2019年，吡咯(ge)替尼(ni)被納入國家(jia)醫保，大(da)大(da)提(ti)升可(ke)及性和可(ke)負擔性。2020年，吡咯(ge)替尼(ni)憑(ping)借(jie)兩項重要III期(qi)研(yan)究（PHENIX、PHOEBE）結果獲(huo)得國家(jia)藥(yao)監(jian)局完全批準(zhun)(zhun)上(shang)市。目前，吡咯(ge)替尼(ni)還(huan)在進(jin)行涵蓋乳(ru)腺癌、肺癌、膽(dan)道癌等多個(ge)瘤(liu)種的多項臨(lin)(lin)床研(yan)究，持續探索不同(tong)疾病不同(tong)階段的治療方(fang)案，造福(fu)更(geng)多中國病患(huan)。
參考文(wen)獻：
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