2022-06-06
2022ASCO | 恒瑞醫藥創新藥SHR3680（瑞維魯胺）治療前列腺癌Ⅲ期CHART研究亮相口頭報告
正在舉行的2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，恒瑞醫藥自主研發的雄激素受體拮抗劑SHR3680（瑞維魯胺）的一項III期研究——CHART研究入選大會口頭報告，最新研究進展重磅發布。研究結果顯示，SHR3680（瑞維魯胺）聯合雄激素剝奪療法（ADT）可顯著延長高瘤負荷的mHSPC患者的總生存期，并顯著降低患者疾病進展或死亡風險[1]，有望為轉移性(xing)激(ji)素(su)敏(min)感性(xing)前(qian)列(lie)腺(xian)癌（mHSPC）患者帶來新(xin)的治療選擇。
前列腺癌高發難治未滿足的臨床需求巨大
前列腺癌是全球范圍內男性第二常見的惡性腫瘤，也是死亡率排名第五的癌種，占全球新診斷癌癥總數的14.1%和男性癌癥死亡總數的6.8%。中國的前列腺癌發病率為15.6/10萬，且發病率呈逐年遞增趨勢[2]，多數(shu)患者初診時已(yi)發(fa)生轉移，預后不佳(jia)。
前列腺癌細胞的生長具有雄激素依賴性，由于雄激素受體（AR）信號通路的持續激活，即使患者接受了去勢療法，仍不可避免地發展為去勢抵抗性前列腺癌且更容易出現轉移，而轉移性前列腺癌的五年生存率不足30%[3]。轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型內分泌治療為主，二代AR拮抗劑可以有效地延緩進入轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的時間，延長患者的總生存期[4]。目(mu)前，美(mei)(mei)國食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管(guan)理局（美(mei)(mei)國FDA）已批準(zhun)的(de)二(er)代AR拮抗劑僅三類，仍(reng)存在較大的(de)未滿足臨床需求。
SHR3680是恒瑞醫藥自主研發的全新二代AR拮抗劑，其創新性的分子結構引入了雙羥基可提高親水性，具有更高的血漿暴露量和更低的血腦屏障透過率。I/II期研究表明，SHR3680在mCRPC患者臨床試驗的所有劑量均具有抗腫瘤活性[5]。
CHART研究數據發布治療前列腺癌展現積極結果
CHART研(yan)(yan)究(jiu)[1]是一項國際多中(zhong)心、隨機、對照、開放的III期臨床試驗，由復旦大學(xue)附屬腫瘤醫院葉定偉教授牽頭進行，在全球共(gong)有72家(jia)參(can)研(yan)(yan)中(zhong)心，包括(kuo)22家(jia)歐(ou)洲中(zhong)心。這項研(yan)(yan)究(jiu)旨在探(tan)索SHR3680聯合(he)ADT對比(bi)(bi)比(bi)(bi)卡魯胺(an)聯合(he)ADT在高瘤負荷(he)mHSPC患者中(zhong)的療效和安全性。
研究入組(zu)患(huan)者(zhe)(zhe)為高瘤負(fu)荷(he)的(de)(de)mHSPC，主要納入標準為：年齡≧18歲，男性，體力狀(zhuang)況(kuang)ECOG評分(fen)(fen)0～1分(fen)(fen)；確(que)診(zhen)為高瘤負(fu)荷(he)mHSPC，即(ji)存在4個(ge)(ge)及以上的(de)(de)骨(gu)轉移(yi)灶（至(zhi)少一個(ge)(ge)在脊柱或(huo)(huo)骨(gu)盆以外(wai)）或(huo)(huo)內臟轉移(yi)；既往未接(jie)受(shou)過(guo)ADT、化療、手(shou)術(shu)或(huo)(huo)局部治(zhi)療（以下(xia)情況(kuang)除外(wai)：接(jie)受(shou)單(dan)(dan)純(chun)ADT或(huo)(huo)ADT聯(lian)合一代AR拮抗劑(ji)治(zhi)療≤3個(ge)(ge)月；針對(dui)轉移(yi)灶導致的(de)(de)癥狀(zhuang)，在臨床(chuang)研究至(zhi)少4周(zhou)前接(jie)受(shou)經尿道前列(lie)腺電切術(shu)或(huo)(huo)單(dan)(dan)一療程姑息性放療或(huo)(huo)手(shou)術(shu)）。患(huan)者(zhe)(zhe)按照1:1隨機分(fen)(fen)配接(jie)受(shou)240mg SHR3680或(huo)(huo)50mg比卡魯胺(an)每(mei)日1次口服給藥(yao)，持續用藥(yao)直至(zhi)疾病進(jin)展（包括臨床(chuang)進(jin)展伴前列(lie)腺特異性抗原（PSA）進(jin)展）或(huo)(huo)不可(ke)耐(nai)受(shou)。患(huan)者(zhe)(zhe)同時接(jie)受(shou)促(cu)性腺激素(su)釋(shi)放激素(su)激動劑(ji)（GnRHa）藥(yao)物治(zhi)療或(huo)(huo)既往接(jie)受(shou)過(guo)雙側睪丸切除術(shu)。
研究(jiu)的(de)主要終點(dian)是(shi)獨(du)立評(ping)(ping)審委員會(hui)（IRC）評(ping)(ping)估(gu)(gu)的(de)影(ying)像(xiang)學無(wu)進展生(sheng)存期（rPFS）和總生(sheng)存期（OS）；次(ci)要終點(dian)包括(kuo)研究(jiu)者評(ping)(ping)估(gu)(gu)的(de)rPFS、至前(qian)列腺特異性(xing)(xing)抗原(yuan)（PSA）進展時間(jian)、至下(xia)次(ci)骨相關事件(jian)（包括(kuo)骨折(zhe)、脊髓壓迫、針(zhen)對(dui)骨骼的(de)放療或手術）時間(jian)、至下(xia)次(ci)抗前(qian)列腺癌治療開始時間(jian)、客觀緩解率(lv)和安全性(xing)(xing)終點(dian)；探索性(xing)(xing)終點(dian)包括(kuo)PSA應(ying)答率(lv)（定(ding)義為第12周(zhou)末的(de)PSA90）、PSA未檢(jian)出率(lv)和患者報告(gao)結局(ju)。
從2018年6月28日起，該研(yan)究共納(na)入654例患者，其中SHR3680組326例，比(bi)卡魯胺(an)組328例，兩組患者的基(ji)線(xian)特(te)征(zheng)基(ji)本相當，均衡可比(bi)，中位年齡均為(wei)69.0周歲，兩組的中國人群占(zhan)比(bi)均為(wei)90%以上（90.5%vs90.2%）。
rPFS方面，截(jie)至2021年5月16日，SHR3680組(zu)與(yu)比(bi)卡(ka)魯(lu)胺(an)組(zu)的(de)中位隨訪時(shi)間分(fen)別(bie)為22.1與(yu)20.4個(ge)月。IRC評估(gu)的(de)兩(liang)組(zu)24個(ge)月rPFS率分(fen)別(bie)為72.3%與(yu)50.0%，相較于比(bi)卡(ka)魯(lu)胺(an)組(zu)，SHR3680組(zu)患(huan)者的(de)rPFS顯著延長，發生影像學進展或死亡的(de)風險降低了(le)56%（圖(tu)1）。
圖1.期中分析時兩(liang)組患(huan)者(zhe)的rPFS對比
數據截(jie)至(zhi)：2021年(nian)5月16日(ri)截(jie)至(zhi)2022年(nian)2月28日(ri)，IRC評估的(de)(de)SHR3680組與比(bi)卡(ka)(ka)魯(lu)胺組的(de)(de)中位rPFS數據更新，相較于比(bi)卡(ka)(ka)魯(lu)胺組，SHR3680組患者發生(sheng)影像學進展或死亡的(de)(de)風險降低54%。
OS方(fang)面，截至2022年2月28日，SHR3680組與比卡魯胺組的中位(wei)隨(sui)訪時(shi)間分(fen)別為30.5和27.5個月，24個月OS率分(fen)別為81.6%與70.3%，SHR3680組患者的OS顯著(zhu)延(yan)長，死亡(wang)風(feng)險降(jiang)低了(le)42%（圖2）。
圖(tu)2.期中分析時兩組(zu)患(huan)者OS對比(bi)
數據截(jie)至(zhi)(zhi)(zhi)：2022年(nian)2月28日此外，在(zai)次(ci)要終點(dian)方面(mian)，截(jie)至(zhi)(zhi)(zhi)2022年(nian)2月28日，相較于(yu)比卡魯(lu)(lu)胺組(zu)，SHR3680組(zu)研究者評估的(de)rPFS、至(zhi)(zhi)(zhi)PSA進(jin)展時間(jian)、至(zhi)(zhi)(zhi)下次(ci)骨(gu)相關(guan)事件時間(jian)、至(zhi)(zhi)(zhi)下次(ci)抗(kang)前列腺癌治療(liao)開始(shi)時間(jian)均(jun)獲益(yi)明顯。SHR3680組(zu)的(de)客觀緩解率(lv)為81.0%，高(gao)于(yu)比卡魯(lu)(lu)胺組(zu)13個百分點(dian)。探索性終點(dian)方面(mian)，SHR3680組(zu)的(de)第12周(zhou)末PSA90較比卡魯(lu)(lu)胺組(zu)提高(gao)15.5個百分點(dian)（94.4%vs78.9%），PSA未檢出率(lv)（PSA≤0.2ng/mL）較比卡魯(lu)(lu)胺組(zu)提高(gao)35.2個百分點(dian)（68.7%vs33.5%）。隨訪期間(jian)，SHR3680組(zu)前列腺癌患者生(sheng)存質(zhi)(zhi)量測定量表(biao)（FACT-P）生(sheng)存質(zhi)(zhi)量評分整體高(gao)于(yu)比卡魯(lu)(lu)胺組(zu)（圖3）。
圖3.隨(sui)訪期間(jian)FACT-P生存質量評分
數(shu)據截至(zhi)：2022年2月28日在安全性(xing)方面，SHR3680組無治療相關不良事件(jian)（TRAE）導(dao)致的死亡發(fa)生，比卡魯(lu)胺組則有1例。
圖4.隨(sui)訪期間發生(sheng)率≥5%的TRAE統(tong)計(ji)
數據截至：2022年2月28日(ri)CHART研究結果(guo)表(biao)明(ming)，SHR3680聯合ADT可顯(xian)著延(yan)長高(gao)瘤(liu)負荷(he)的(de)(de)mHSPC患者(zhe)的(de)(de)總生(sheng)(sheng)存期，并(bing)顯(xian)著降低患者(zhe)疾(ji)病進展(zhan)或死亡風險。與I/II期臨(lin)床(chuang)試驗結果(guo)一(yi)致(zhi)的(de)(de)是，SHR3680導(dao)致(zhi)包(bao)括乏力(li)和皮疹在內的(de)(de)嚴重不良反(fan)應（AE）發生(sheng)(sheng)率較其他二代(dai)AR拮抗(kang)劑更低，無任何(he)級(ji)別(bie)的(de)(de)癲癇(xian)發生(sheng)(sheng)。這些(xie)令人鼓舞的(de)(de)結果(guo)表(biao)明(ming)，SHR3680聯合ADT有(you)望為高(gao)瘤(liu)負荷(he)mHSPC的(de)(de)治療提(ti)供新選擇。
恒瑞醫藥聚焦中國患者需求放眼國際推進醫藥創新
值(zhi)得一(yi)提(ti)的(de)(de)(de)是(shi)，CHART研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)納(na)入的(de)(de)(de)大部分患(huan)(huan)者(zhe)為(wei)中(zhong)國人(ren)群，患(huan)(huan)者(zhe)體力(li)評分、格里森(sen)（Gleason）評分更(geng)差，內臟轉移(yi)、骨轉移(yi)更(geng)多；并且本研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)使用(yong)(yong)的(de)(de)(de)對(dui)照藥物比卡魯胺(an)為(wei)中(zhong)國臨(lin)床廣泛用(yong)(yong)于(yu)(yu)治(zhi)療mHSPC的(de)(de)(de)常(chang)用(yong)(yong)藥物，更(geng)具有(you)針對(dui)中(zhong)國人(ren)群的(de)(de)(de)臨(lin)床指導價(jia)值(zhi)。這也是(shi)恒(heng)瑞醫藥長期(qi)(qi)以來所堅持的(de)(de)(de)一(yi)個重要創(chuang)新研(yan)(yan)(yan)發原則，即緊(jin)密圍(wei)繞(rao)中(zhong)國患(huan)(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)需(xu)求，積極推進醫藥創(chuang)新研(yan)(yan)(yan)發，同(tong)(tong)時放眼國際努(nu)力(li)為(wei)全球患(huan)(huan)者(zhe)提(ti)供更(geng)多、更(geng)好(hao)的(de)(de)(de)治(zhi)療選擇。據(ju)悉，SHR3680的(de)(de)(de)該(gai)項(xiang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)在2021年7月(yue)宣(xuan)布取得陽性結(jie)果后(hou)，于(yu)(yu)同(tong)(tong)年8月(yue)被國家(jia)藥品(pin)(pin)監督管理局(ju)藥品(pin)(pin)審評中(zhong)心(xin)納(na)入突破性治(zhi)療品(pin)(pin)種(zhong)，用(yong)(yong)于(yu)(yu)治(zhi)療高瘤負荷mHSPC，隨后(hou)其上(shang)市申(shen)請獲得優先審評資(zi)格。此外(wai)，SHR3680的(de)(de)(de)另(ling)一(yi)項(xiang)III期(qi)(qi)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，即SHR3680圍(wei)手術(shu)期(qi)(qi)治(zhi)療高危前(qian)列(lie)(lie)腺癌的(de)(de)(de)國際多中(zhong)心(xin)、隨機、對(dui)照的(de)(de)(de)III期(qi)(qi)臨(lin)床研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，已于(yu)(yu)2021年9月(yue)啟(qi)動入組。期(qi)(qi)待國產創(chuang)新藥SHR3680為(wei)中(zhong)國晚期(qi)(qi)前(qian)列(lie)(lie)腺癌患(huan)(huan)者(zhe)帶來治(zhi)療新選擇。
近(jin)年來，恒瑞醫(yi)藥大(da)力推進科技(ji)創新(xin)(xin)(xin)和國(guo)際(ji)化戰略，致力于研制(zhi)更多(duo)新(xin)(xin)(xin)藥、好藥，服務健康中國(guo)、惠及全球患者。目(mu)前，公司已有10個創新(xin)(xin)(xin)藥獲批上市(shi)，另有60多(duo)個創新(xin)(xin)(xin)藥正(zheng)在臨(lin)(lin)床開發。開展的國(guo)際(ji)臨(lin)(lin)床試(shi)驗近(jin)20項，其中國(guo)際(ji)多(duo)中心Ⅲ期項目(mu)7項。
參(can)考資料：
[1]. 2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005
[2]. Sung H, et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3):209-249
[3] 中國抗癌協會泌尿(niao)男(nan)生殖系腫(zhong)瘤專業委員會. 2018版(ban)轉移(yi)性前列腺癌診治中國專家共識 [J] .中華外(wai)科雜志,2018,56 (9): 646-652
[4]. 中國臨床腫瘤(liu)學會（CSCO）前(qian)列腺(xian)癌診療(liao)指南2021版(ban)
[5]. Xiaojian Qin, et al. BMC Med. 2022 Mar 4;20(1):84
撰稿(gao)：殷海燕
責任編輯：張雷