2022-07-04
恒瑞醫藥創新藥阿帕替尼APPROVE研究成果榮登權威醫學雜志JAMA Oncology
2022年6月30日(ri)，權威醫(yi)學(xue)雜(za)志JAMA Oncology（IF=33.006）全文在(zai)線發(fa)表(biao)APPROVE研(yan)究(jiu)主(zhu)要結果。阿帕替(ti)尼+多柔比星(xing)脂質體（PLD）治療鉑耐藥或鉑難治復(fu)發(fa)性卵巢癌（PROC）患者(zhe)(zhe)，可顯著(zhu)延長無進展(zhan)生存期（PFS），客觀緩解率(lv)（ORR）達(da)到43.1%，提示該(gai)方案有望(wang)作為這(zhe)類(lei)患者(zhe)(zhe)治療的(de)新選(xuan)擇。該(gai)研(yan)究(jiu)由恒瑞醫(yi)藥中央醫(yi)學(xue)事務部(bu)支持，主(zhu)要研(yan)究(jiu)者(zhe)(zhe)是中國醫(yi)學(xue)科(ke)學(xue)院(yuan)腫瘤(liu)醫(yi)院(yuan)吳令英教(jiao)授。
目前，對于(yu)新診(zhen)斷的(de)(de)(de)卵(luan)(luan)巢(chao)癌患(huan)者，腫瘤細胞減(jian)滅術聯合鉑類化療（加(jia)或不加(jia)貝伐(fa)珠單(dan)抗(kang)）是標準(zhun)治療方法。然而(er)，絕(jue)大多數患(huan)者會(hui)經歷(li)復發(fa)(fa)，并最終(zhong)發(fa)(fa)展到鉑耐(nai)(nai)藥，面臨幾乎無有效藥物(wu)可用的(de)(de)(de)局面。血管(guan)生(sheng)成(cheng)在卵(luan)(luan)巢(chao)癌的(de)(de)(de)轉移擴(kuo)散過程中(zhong)(zhong)起到作用，抗(kang)血管(guan)生(sheng)成(cheng)藥物(wu)已證明對卵(luan)(luan)巢(chao)癌患(huan)者具有潛在的(de)(de)(de)臨床獲益。在前期的(de)(de)(de)AEROC研(yan)究中(zhong)(zhong)，阿帕替尼+依托泊苷用于(yu)鉑耐(nai)(nai)藥復發(fa)(fa)或鉑難治的(de)(de)(de)卵(luan)(luan)巢(chao)癌患(huan)者展示出明顯(xian)的(de)(de)(de)抗(kang)腫瘤活性(xing)(xing)，毒(du)性(xing)(xing)亦(yi)可管(guan)理(li)。
為了給患(huan)者尋求可(ke)及、有效的(de)(de)藥物和治療(liao)策略，研(yan)究人員(yuan)采用阿(a)帕(pa)替尼+PLD這種(zhong)新的(de)(de)藥物組(zu)合(he)，創新性(xing)地開展(zhan)了APPROVE臨(lin)床研(yan)究。APPROVE研(yan)究是一項開放標簽的(de)(de)多中(zhong)心隨機(ji)對照試(shi)驗，由中(zhong)國醫學(xue)科(ke)學(xue)院腫(zhong)瘤醫院吳令英教授(shou)牽(qian)頭，在我國11個大型婦科(ke)腫(zhong)瘤中(zhong)心協同開展(zhan)。2018年(nian)3月22日(ri)(ri)(ri)至2020年(nian)11月16日(ri)(ri)(ri)期間(jian)，入組(zu)經組(zu)織病理學(xue)確診的(de)(de)上皮性(xing)卵巢癌(ai)、輸卵管癌(ai)或(huo)原發腹(fu)膜癌(ai)患(huan)者，要求受試(shi)者在鉑類(lei)化(hua)療(liao)停藥后6個月內出現(xian)復發進展(zhan)，包括在首(shou)次含鉑化(hua)療(liao)治療(liao)過程中(zhong)進展(zhan)的(de)(de)鉑難(nan)治患(huan)者。這項研(yan)究主要終點分析基于截至2021年(nian)1月28日(ri)(ri)(ri)的(de)(de)數據(ju)。
共計(ji)152例患者(zhe)隨機分組(zu)，其中阿帕(pa)替(ti)尼+PLD組(zu)78例，PLD組(zu)74例，PLD給(gei)藥劑量(liang)40mg/m2，IV，Q4W，至多給(gei)予6周期；阿帕(pa)替(ti)尼250 mg/d，每(mei)日口服，直至疾(ji)病(bing)進(jin)展或不能耐受。根據RECIST1.1標準評估疾(ji)病(bing)的緩解情況。主要終點為ITT人群(qun)的PFS，次要終點為總生存(cun)期（OS）、ORR、疾(ji)病(bing)控制率(lv)（DCR）和安全性(xing)；分層因素包括既往(wang)鉑敏感復發（是vs.否(fou)）、無鉑間期（≤3個月(yue)(yue)vs.＞3個月(yue)(yue)）。
APPROVE是首個對比阿(a)帕(pa)(pa)替尼加單藥(yao)(yao)化(hua)療(liao)、單藥(yao)(yao)化(hua)療(liao)在PROC患(huan)者(zhe)中療(liao)效(xiao)的(de)(de)隨機對照試驗，并(bing)達到了主要(yao)終點，研究結果顯示，阿(a)帕(pa)(pa)替尼+PLD治療(liao)可顯著(zhu)延(yan)長PROC患(huan)者(zhe)的(de)(de)PFS，降低疾病進展風(feng)險56%。這一陽(yang)性數據與先前發表的(de)(de)其他抗血(xue)管生成藥(yao)(yao)物(wu)聯合非鉑單藥(yao)(yao)化(hua)療(liao)的(de)(de)研究結果一致(zhi)。
值得一(yi)提的是(shi)，PFS獲益在阿帕替尼+PLD所有(you)(you)亞組中基本一(yi)致。HR數據提示(shi)，原(yuan)發(fa)鉑(bo)耐(nai)藥(yao)者(zhe)、無鉑(bo)間期≤3個月、鉑(bo)難治(zhi)患者(zhe)均有(you)(you)獲益。一(yi)般來說，這些患者(zhe)的預后很差，系統(tong)治(zhi)療(liao)選擇非常有(you)(you)限，經常被排除(chu)在臨床試(shi)驗之外，因(yin)此以上亞組人群的獲益更有(you)(you)現實意(yi)義。
因此，對于缺乏有(you)效(xiao)治療手(shou)段的PROC患者來說(shuo)，阿帕替尼+PLD可以作為PROC患者的治療新(xin)選擇。
甲(jia)磺(huang)酸阿帕(pa)替(ti)(ti)尼片（Apatinib）是(shi)(shi)恒瑞(rui)醫藥歷時10年研(yan)(yan)發的(de)(de)(de)(de)具有(you)自主知識(shi)產權的(de)(de)(de)(de)1類創(chuang)新(xin)藥，是(shi)(shi)一種(zhong)口服酪氨酸激酶抑制(zhi)劑，選(xuan)擇性地(di)抑制(zhi)血管(guan)(guan)內皮生長(chang)因子(zi)受(shou)(shou)(shou)體2 (VEGFR-2)，阻斷(duan)其下游(you)信號傳導，抑制(zhi)腫瘤血管(guan)(guan)生成。阿帕(pa)替(ti)(ti)尼于(yu)2014年12月(yue)獲中(zhong)國(guo)食品藥品監(jian)督管(guan)(guan)理(li)局(CFDA)批準上市(shi)，商品名為艾坦?，批準的(de)(de)(de)(de)適(shi)應(ying)癥是(shi)(shi)本品單藥適(shi)用于(yu)既(ji)往(wang)至少接受(shou)(shou)(shou)過2種(zhong)系(xi)(xi)統(tong)化療后(hou)進展(zhan)或(huo)(huo)復發的(de)(de)(de)(de)晚期(qi)胃腺(xian)癌或(huo)(huo)胃-食管(guan)(guan)結合(he)部腺(xian)癌患(huan)者,并于(yu)2021年年初獲批第(di)2個適(shi)應(ying)癥：單藥用于(yu)既(ji)往(wang)接受(shou)(shou)(shou)過至少一線系(xi)(xi)統(tong)性治療后(hou)失敗或(huo)(huo)不(bu)可耐受(shou)(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)晚期(qi)肝細(xi)胞(bao)(bao)癌（HCC）患(huan)者。目前兩個適(shi)應(ying)癥均納入國(guo)家醫保目錄。卡瑞(rui)利(li)珠單抗聯合(he)阿帕(pa)替(ti)(ti)尼一線治療晚期(qi)肝細(xi)胞(bao)(bao)癌的(de)(de)(de)(de)III期(qi)臨床研(yan)(yan)究(jiu)在全球13個國(guo)家和地(di)區的(de)(de)(de)(de)95家中(zhong)心(xin)同步開(kai)展(zhan)，今年5月(yue)，該臨床研(yan)(yan)究(jiu)達到主要研(yan)(yan)究(jiu)終點，上市(shi)許可申請已獲得中(zhong)國(guo)國(guo)家藥監(jian)局受(shou)(shou)(shou)理(li)，計(ji)劃在不(bu)遠的(de)(de)(de)(de)將來向(xiang)美國(guo)FDA遞交新(xin)藥上市(shi)的(de)(de)(de)(de)溝通交流(liu)申請。
來(lai)源(yuan)：
Tiantian Wang, Jie Tang, Hongying Yang, Rutie Yin, Jingru Zhang, Qi Zhou, Ziling Li, Lanqin Cao, Li Li, Yi Huang, Kui Jiang, Wei Wang, Fenglin She, Ni Guan, Zhiguo Hou, Ning Li, Lingying Wu. Apatinib Combined with Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) versus PLD for Platinum-resistant Recurrent Ovarian Cancer: The APPROVE Randomised Trial. JAMA Oncology 2022