2022-07-27
恒瑞醫藥創新藥SHR2554研究成果登上《柳葉刀·血液學》，有望為復發難治淋巴瘤患者帶來新選擇
近日，恒瑞醫藥自主研發的EZH2抑制劑SHR2554首次人體安全性、藥代動力學、藥效學和臨床活性的Ⅰ期臨床研究成果正式全文在線發表于國際權威學術期刊《柳葉刀·血液學》(《Lancet Haematology》，IF=30.153）。研究顯示，每天2次350mg給藥SHR2554，對復發難治濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和經典霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性[1]。
淋巴(ba)瘤(liu)的(de)病理類型繁雜(za)，治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)原(yuan)則各有不(bu)同。2021年以來，用于(yu)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)復(fu)發(fa)難治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)淋巴(ba)瘤(liu)的(de)靶向藥物數量并沒有增加，復(fu)發(fa)難治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)PTCL治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)選擇(ze)也較(jiao)少(shao)，預后較(jiao)差，因此迫切需(xu)要開發(fa)針對(dui)復(fu)發(fa)難治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)淋巴(ba)瘤(liu)的(de)靶向藥物。
Enhancer of Zeste Homolog 2(EZH2）是一種組蛋白甲基轉移酶，通過催化組蛋白H3K27的三甲基化而觸發和維持染色體的轉錄抑制狀態，抑制靶基因表達，這些靶基因在維持胚胎發育、抗細胞衰老的過程中發揮重要作用。EZH2的過表達或功能的過度增強將使上述基因表達過度沉默，最終導致干細胞多向分化潛能障礙和腫瘤的發生[2]。研究發現，在濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤等多種癌癥中，均存在EZH2失調現象，并與臨床的不良預后和療效相關[3]。
SHR2554是恒瑞(rui)醫藥開發的(de)新(xin)型(xing)、高效、選擇性的(de)口(kou)服EZH2抑(yi)制(zhi)劑，可以選擇性強(qiang)效抑(yi)制(zhi)野生型(xing)和突變型(xing)EZH2酶活(huo)性。本(ben)研究結果(guo)顯(xian)示，SHR2554對部分(fen)復發難治(zhi)(zhi)淋巴瘤(liu)顯(xian)示出令人鼓(gu)舞的(de)抗(kang)腫瘤(liu)活(huo)性，其中對EZH2突變FL和未突變FL的(de)客(ke)觀緩(huan)(huan)(huan)解(jie)率(lv)為63%和55%；64%復發難治(zhi)(zhi)PTCL對SHR2554有反應，且血管免(mian)疫母細(xi)(xi)胞(bao)性T細(xi)(xi)胞(bao)淋巴瘤(liu)(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)與外周T細(xi)(xi)胞(bao)淋巴瘤(liu)，非特(te)指型(xing)(peripheral T-cell lymphoma,not otherwise specified,PTCL-NOS)的(de)客(ke)觀緩(huan)(huan)(huan)解(jie)率(lv)相比(bi)更高（67%和57%）；成人復發難治(zhi)(zhi)HL接(jie)受SHR2554治(zhi)(zhi)療后，76%患者(zhe)靶病(bing)變縮(suo)小，客(ke)觀緩(huan)(huan)(huan)解(jie)率(lv)19%。
SHR2554的第(di)一階段研(yan)究(jiu)取(qu)得了令人鼓舞的結果，本研(yan)究(jiu)由北京大學腫(zhong)瘤(liu)醫(yi)院朱軍(jun)教(jiao)授及宋玉琴(qin)教(jiao)授牽頭，全國共(gong)13家醫(yi)院共(gong)同參(can)與。
此前(qian)，本研(yan)(yan)(yan)究成果在(zai)今(jin)年美(mei)國(guo)臨床腫瘤學(xue)會(hui)(hui)（ASCO）年會(hui)(hui)被接收為(wei)壁報(bao)展示，根據前(qian)期研(yan)(yan)(yan)究結(jie)果，SHR2554獲得CDE許可增(zeng)加II階段研(yan)(yan)(yan)究，觀察在(zai)PTCL以及(ji)FL患(huan)者(zhe)中的安全(quan)性和療效，為(wei)后續研(yan)(yan)(yan)究開展提(ti)供更多證(zheng)據。目前(qian)該臨床研(yan)(yan)(yan)究正在(zai)進行中。
參(can)考(kao)文獻(xian)：
[1]. Song, Y.; Liu, Y.; Li, Z. M.; Li, L.; Su, H.; Jin, Z., et al., SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol 2022, 9, e493-e503
[2]. Herviou, L.; Cavalli, G.; Cartron, G.; Klein, B.; Moreaux, J., EZH2 in normal hematopoiesis and hematological malignancies. Oncotarget 2016, 7, 2284-2296
[3]. D'angelo, V.; Iannotta, A.; Ramaglia, M.; Lombardi, A.; Zarone, M. R.; Desiderio, V., et al., EZH2 is increased in paediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and is a suitable molecular target in combination treatment approaches. J Exp Clin Canc Res 2015, 34