2022-09-06
恒瑞醫藥創新藥瑞維魯胺研究成果登上《柳葉刀·腫瘤學》，惠及更多前列腺癌患者
北京時(shi)間9月6日，由復(fu)旦大學(xue)附屬腫瘤(liu)醫院(yuan)葉(xie)定偉教授牽頭的多中心、隨機、對(dui)照(zhao)的III期臨床研究(jiu)——CHART研究(jiu)重磅發表于國際(ji)權威(wei)醫學(xue)期刊《柳(liu)葉(xie)刀(dao)·腫瘤(liu)學(xue)》（Lancet Oncology，影響因子(zi)54.433）。
此次發表的結果顯示，相較于標準治療聯合雄激素剝奪療法 （ADT），瑞維魯胺聯合ADT治療高瘤負荷轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，可顯著延長影像學無進展生存期（rPFS）和總生存期（OS），降低影像學進展或死亡風險56%（HR=0.44，95% Cl 0.33-0.58，p＜0.0001），降低死亡風險42%（HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）[1]。上述研究成(cheng)果已于(yu)2022年(nian)6月5日在2022年(nian)美國臨床腫瘤學會（ASCO）年(nian)會中以口頭報(bao)告的(de)(de)形式亮相(xiang)，此(ci)次全文正式發(fa)表(biao)于(yu)《柳(liu)葉刀·腫瘤學》雜(za)志，再次在國際舞臺上展現中國泌(mi)尿(niao)腫瘤創(chuang)新藥物(wu)的(de)(de)風采。
基(ji)于CHART研究(jiu)成果，瑞維魯胺(an)已獲(huo)(huo)得《中國臨床腫瘤學會（CSCO）前(qian)列(lie)腺癌診療指南（2022版）》I級推薦（1A類證據(ju)），并于2022年6月(yue)28日正式獲(huo)(huo)批上市（商(shang)品名(ming)：艾瑞恩?），為中國前(qian)列(lie)腺癌患(huan)者帶來新的治療選擇(ze)。
前列腺癌嚴重威脅男性健康，國內mHSPC未滿足臨床需求大
前列腺癌是目前全球男性發病率排第2位、死亡率排第5位的惡性腫瘤。國內前列腺癌的發病率明顯低于西方國家，但近年來呈顯著上升趨勢，并已成為發病率最高的男性泌尿生殖系統惡性腫瘤。2016年國內前列腺癌新發病例約為7.8萬例，死亡病例約3.4萬例[2]；而根據世界衛生組織研究數據，2020年國內前列腺癌新發病例約11.5萬例，死亡病例約5.1萬例[3]。
此外，我國初診前列腺癌患者中的轉移性患者比例遠高于西方國家，而這正是我國前列腺癌患者的總體生存率顯著低于西方國家的主要原因之一[4]。既往流行病學研究顯示我國初診患者中約40~70%已處于轉移性疾病階段[5-7]，而在西方國家該比例不到10%[8、9]。因此，相較于西方國家的前(qian)列腺(xian)癌患者，我國患者對治療(liao)轉移性前(qian)列腺(xian)癌的新型藥(yao)物的臨床需求(qiu)更加迫切。
前列腺癌細胞的生長具有特征性的雄激素依賴性，故初診的轉移性前列腺癌基本上都屬于mHSPC。mHSPC患者接受單純ADT治療平均18~24個月后，疾病將進展成轉移性去勢抵抗性前列腺癌[10]。此時，腫瘤惡性程度上升，單純ADT治療已經無效，患者中位總生存期（OS）不到3年[11、12]。目前，包括《中(zhong)國(guo)臨(lin)(lin)床腫瘤學(xue)會（CSCO）前列(lie)腺癌診療(liao)指南(nan)(nan)(nan)（2022版(ban)）》和(he)《美(mei)國(guo)國(guo)立(li)綜合癌癥網(wang)絡（NCCN）臨(lin)(lin)床實踐指南(nan)(nan)(nan)：前列(lie)腺癌（2022版(ban)）》在內的國(guo)內外(wai)權威(wei)指南(nan)(nan)(nan)，均將新型AR抑制(zhi)劑聯合ADT治療(liao)的證據級(ji)別提(ti)升為Ⅰ級(ji)，推(tui)薦其在mHSPC中(zhong)的臨(lin)(lin)床應(ying)用(yong)。
在今年6月瑞維(wei)魯胺國內(nei)獲(huo)批上市之前，全(quan)球已獲(huo)批mHSPC適應(ying)癥(zheng)的(de)新型(xing)AR抑制劑僅(jin)有(you)(you)2個，國內(nei)則(ze)僅(jin)有(you)(you)1個于2020年獲(huo)批，故國內(nei)患者的(de)治療(liao)選擇(ze)仍很(hen)有(you)(you)限。此外，中(zhong)國患者的(de)發病(bing)特征（腫(zhong)瘤負荷、基礎疾(ji)病(bing)等）和診(zhen)療(liao)現狀較國外有(you)(you)一定(ding)的(de)差異，尋(xun)求更貼近、更適合中(zhong)國前列腺(xian)癌患者診(zhen)療(liao)現狀的(de)治療(liao)方(fang)案，一直是(shi)中(zhong)國臨(lin)床醫(yi)生關注和迫切需要解決的(de)問題。
首個中國自主研發新型AR抑制劑，瑞維魯胺為mHSPC患者帶來治療新選擇
瑞維魯胺是恒瑞醫藥研發的具有自主知識產權的新型AR抑制劑，曾獲國家“十三五”重大新藥創制科技重大專項的支持。作為一種新型AR抑制劑，瑞維魯胺在藥物分子結構上進行了重要創新，使得藥物在具有AR抑制高活性的同時，血腦屏障通透性較已上市同類產品顯著減少而降低中樞神經毒性，以及具有更優化的藥代動力學特征[13]。
CHART研究(jiu)是一(yi)項多中(zhong)心、隨(sui)機(ji)、對(dui)(dui)照的(de)III期(qi)(qi)臨床試(shi)驗，由復旦大學附屬腫(zhong)瘤醫院葉(xie)定偉教授牽頭進(jin)(jin)行，在全球共(gong)有72家(jia)參研中(zhong)心，包(bao)括(kuo)22家(jia)歐(ou)洲中(zhong)心。這項研究(jiu)旨在評(ping)估瑞維(wei)魯胺聯(lian)合(he)ADT對(dui)(dui)比標準(zhun)治療(liao)聯(lian)合(he)ADT在高瘤負荷(he)mHSPC患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)中(zhong)的(de)療(liao)效和(he)安全性(xing)。研究(jiu)共(gong)入組654例患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)，國內(nei)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)占比90.4%，更貼近中(zhong)國患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)診療(liao)現狀。研究(jiu)的(de)主要終(zhong)點(dian)(dian)是獨立評(ping)審委員會(hui)（IRC）評(ping)估的(de)無(wu)影像學進(jin)(jin)展生(sheng)存期(qi)(qi)（rPFS）和(he)總生(sheng)存期(qi)(qi)（OS）；次(ci)(ci)要和(he)探(tan)索性(xing)終(zhong)點(dian)(dian)包(bao)括(kuo)研究(jiu)者(zhe)(zhe)(zhe)評(ping)估的(de)rPFS、至(zhi)前列腺特異性(xing)抗(kang)原（PSA）進(jin)(jin)展時(shi)間(jian)、至(zhi)下次(ci)(ci)骨(gu)相關事件時(shi)間(jian)、至(zhi)下次(ci)(ci)抗(kang)前列腺癌(ai)治療(liao)開(kai)始時(shi)間(jian)、客(ke)觀緩解(jie)率(lv)、PSA應答(da)率(lv)、PSA未檢出率(lv)以及生(sheng)活質量。
rPFS方面，截至2021年5月16日，瑞(rui)維魯(lu)(lu)胺(an)組(zu)(zu)(zu)與對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)的(de)中(zhong)(zhong)位隨(sui)(sui)訪時間(jian)分(fen)別(bie)為(wei)22.1與20.4個月。IRC評估的(de)兩(liang)組(zu)(zu)(zu)24個月rPFS率(lv)分(fen)別(bie)為(wei)72.3%與50.0%，相較(jiao)于(yu)對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)，瑞(rui)維魯(lu)(lu)胺(an)組(zu)(zu)(zu)患(huan)者(zhe)的(de)rPFS顯著(zhu)延(yan)長(chang)，發生影(ying)像學(xue)進展(zhan)(zhan)或(huo)死(si)(si)亡的(de)風(feng)險降(jiang)低了(le)56%（中(zhong)(zhong)位rPFS：未(wei)達(da)到（NR）vs 25.1個月；HR=0.44，95% Cl 0.33-0.58，p＜0.0001）。截至2022年2月28日，IRC評估的(de)瑞(rui)維魯(lu)(lu)胺(an)組(zu)(zu)(zu)與對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)的(de)中(zhong)(zhong)位rPFS數據更(geng)新，相較(jiao)于(yu)對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)，瑞(rui)維魯(lu)(lu)胺(an)組(zu)(zu)(zu)患(huan)者(zhe)發生影(ying)像學(xue)進展(zhan)(zhan)或(huo)死(si)(si)亡的(de)風(feng)險降(jiang)低54%（中(zhong)(zhong)位rPFS：NR vs 23.5個月；HR=0.46，95% Cl 0.36-0.60）。OS方面，截至2022年2月28日，瑞(rui)維魯(lu)(lu)胺(an)組(zu)(zu)(zu)與對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)的(de)中(zhong)(zhong)位隨(sui)(sui)訪時間(jian)分(fen)別(bie)為(wei)30.5和27.5個月，24個月OS率(lv)分(fen)別(bie)為(wei)81.6%與70.3%，瑞(rui)維魯(lu)(lu)胺(an)組(zu)(zu)(zu)患(huan)者(zhe)的(de)OS顯著(zhu)延(yan)長(chang)，死(si)(si)亡風(feng)險降(jiang)低了(le)42%（中(zhong)(zhong)位OS：NR vs NR；HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）。
在次要和探索性有效性終點上，瑞維魯胺組患者同樣顯示出顯著獲益。此外，瑞維魯胺組在安全性方面≥3級不良事件和嚴重不良事件發生率與對照組基本相當，僅0.9%和2.5%的患者由于不良反應而分別導致永久停藥和下調劑量，遠低于同類藥歷史數據[12、14、15]。
與歐美國家相比，我國新型AR抑制劑的臨床應用相對滯后。作為中國首個自主原研的新型AR抑制劑，瑞維魯胺的上市有望推動新型AR抑制劑的應用可及性，令更多前列腺癌患者能夠從規范治療中獲益。CHART研究主要研究者復旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授表示：“不管從療效結果還是安全性上來看，瑞維魯胺作為全新二代AR抑制劑均顯示出顯著優勢。瑞維魯胺可及性以及可負擔性也較高，極大保障了患者的足量、足療程用藥，同時瑞維魯胺也再次體現出了民族的智慧，折射出我國創新藥蓬勃發展的盛況 。”[16]
瑞維(wei)魯胺的另一(yi)項III期(qi)(qi)研(yan)究，即瑞維(wei)魯胺圍手術(shu)期(qi)(qi)治療適合接受根治性前列腺(xian)切除術(shu)的局(ju)限(xian)高危或局(ju)部晚期(qi)(qi)前列腺(xian)癌的國際多中心(xin)、隨機、對(dui)照、雙(shuang)盲(mang)的III期(qi)(qi)臨床研(yan)究，目(mu)前正在有序推進中。
參考文獻：
[1]. //www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00507-1/fulltext
[2]. Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Jie He, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer center 2 (2022) 1-9
[3]. Latest global cancer data: cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020［EB/OL］, 2021
[4]. 李(li)星, 曾曉勇. 中國(guo)前列腺癌(ai)流行病學研究進展. 腫(zhong)瘤防治研究 48:98-102, 2021
[5]. 馬春光, 葉定偉, 李(li)長嶺, 等. 前列腺癌的流行(xing)病(bing)學特征及晚期一(yi)線(xian)內分(fen)泌治療分(fen)析. 中華外科雜志 46:921-925, 2008
[6]. 李小升, 趙玉蘭, 陳習(xi)田, 等. 前(qian)列腺癌患者生字隨訪數據分析(xi). 中國(guo)病案 20:109-112, 2019
[7]. 中(zhong)國抗癌(ai)協會(hui)泌尿男生殖(zhi)系腫瘤專(zhuan)業委員會(hui). 2018版轉移性前列腺癌(ai)診治中(zhong)國專(zhuan)家(jia)共(gong)識. 中(zhong)華外科雜(za)志 56:646-652, 2018
[8]. Surveillance E, and End Results (SEER): Program. SEER Site record[EB/OL] Http://seer.cancer.gov/siterecord/icdo3_d01272003/. 2013
[9]. Dorr M, Holzel D, Schubert-Fritschle G, et al. Changes in prognostic and therapeutic parameters in prostate cancer from an epidemiological view over 20 years. Oncol Res Treat 38:8-14, 2015
[10]. 中(zhong)國前列(lie)腺癌診斷治療(liao)指南-2014年版(ban).
[11]. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 368:138-48, 2013
[12]. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 381:13-24, 2019
[13]. Qin X, Ji D, Gu W, Han W, et al. Activity and safety of SHR3680, a novel antiandrogen, in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase I/II trial. BMC Med 20:84-, 2022
[14]. Ye DW, Gu W, Han W, et al. A phase 3 trial of SHR3680 versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). J Clin Oncol 40(suppl 16; abstr 5005), 2022
[15]. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al: ARCHES: A randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol 37:2974-2986, 2019
[16]. 《葉定偉(wei)教授：全新二代AR抑制(zhi)劑瑞(rui)維魯胺引領中國晚期前(qian)列腺癌治(zhi)療走出一條(tiao)適合國人的路！|2022 ASCO》，//mp.weixin.qq.com/s/2fQohh_7k3ZIy36CR6CK6Q