2022-09-11
2022 ESMO精選 | 總生存期達22.1個月！恒瑞醫藥“雙艾”一線治療晚期肝癌研究成果以口頭報告亮相
北京時間(jian)9月10日，由南京金陵醫院秦(qin)叔逵教授(shou)領銜的一項國家I類新藥研(yan)究(jiu)(jiu)成(cheng)果“卡瑞利珠單抗(kang)聯(lian)合阿(a)帕替尼一線治療晚期(qi)肝細胞癌(ai)的全(quan)球(qiu)多(duo)中心、隨機對(dui)照Ⅲ期(qi)研(yan)究(jiu)(jiu)（SHR-1210-III-310）”，在(zai)歐洲腫瘤(liu)內科(ke)學會(hui)(hui)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年(nian)(nian)會(hui)(hui)重磅發布。ESMO年(nian)(nian)會(hui)(hui)是歐洲最負盛名和(he)最具影響力的腫瘤(liu)學術會(hui)(hui)議之一。每年(nian)(nian)ESMO大會(hui)(hui)上的新研(yan)究(jiu)(jiu)、新進展都備受全(quan)球(qiu)學者(zhe)矚目。經本年(nian)(nian)度組委會(hui)(hui)嚴(yan)格篩選和(he)評審，該項研(yan)究(jiu)(jiu)成(cheng)果從全(quan)球(qiu)近3400份(fen)投稿中脫穎(ying)而出，成(cheng)功入選2022ESMO年(nian)(nian)會(hui)(hui)口頭報告。
該項研究成果證實了由恒瑞醫藥自主研發的1.1類新藥卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾”方案）一線治療晚期肝癌具有顯著的臨床獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（OS）達到22.1個月，中位無進展生存期（PFS）達到5.6個月，可降低疾病進展或死亡風險高達48.0%，更能使全球一線晚期肝細胞癌人群取得生存獲益。[1]
原發性肝癌是全世界范圍內常見的消化系統惡性腫瘤。根據GLOBOCAN 2020公布數據，肝癌為全球第六位高發腫瘤，死亡率高居第三[2]。中國是肝癌高發區，發病和死亡人數約占全球的50%[3]。因(yin)肝(gan)癌(ai)(ai)發病(bing)隱(yin)匿，多(duo)數患者首(shou)診時已(yi)為晚(wan)期(qi)(qi)。在很長一段時間內，晚(wan)期(qi)(qi)肝(gan)癌(ai)(ai)系統治療曾停留在瓶頸期(qi)(qi)，直至靶免聯合方(fang)案的出現。新的聯合療法雖在一定程度(du)上提高了(le)晚(wan)期(qi)(qi)肝(gan)細(xi)胞癌(ai)(ai)患者的生存期(qi)(qi)，但仍有較大提升空間。晚(wan)期(qi)(qi)肝(gan)細(xi)胞癌(ai)(ai)患者亟需更(geng)有效(xiao)、更(geng)可(ke)及的治療方(fang)案選擇(ze)。
本次口頭報告展示了一項卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌（HCC）的隨機、對照、開放、國際多中心III期臨床（SHR-1210-III-310）研究成果數據。詳細數據顯示，由盲態獨立影像評審委員會（BIRC）根據RECIST v1.1評估的中位無進展生存期（PFS）在卡瑞利珠單抗+阿帕替尼組和索拉非尼組分別為5.6個月（95%CI：5.5，6.3）和3.7個月（95%CI：2.8，3.7），HR=0.52（95%CI：0.41，0.65），p值<0.0001，與索拉非尼組相比，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療可以降低疾病進展或死亡風險高達48.0%；卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼中位總生存期（OS）達到22.1個月，可降低死亡風險38%；卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼組客觀緩解率（ORR）為25.4%，顯著高于索拉非尼組5.9%（p值<0.0001）。在所有緩解的患者中，最長緩解持續時間發生在卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼組，超過25.9個月。安全性方面，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療總體耐受性良好，發生的大多數不良反應為非嚴重事件且可控。本研究總體安全性數據與研究藥物的已知安全性特征一致，未發現新的特殊安全信號[1]。
SHR-1210-III-310國際多中心臨床研究的主要研究者（leading PI)、南京金陵醫院秦叔逵教授表示：
“此(ci)項研究(jiu)匯集了全(quan)(quan)球(qiu)13個(ge)國(guo)家(jia)和地(di)區的(de)(de)95家(jia)研究(jiu)中心的(de)(de)集體智慧和重要(yao)貢獻。研究(jiu)共完成(cheng)了543例患(huan)者入組，設(she)計(ji)科(ke)學，質(zhi)控(kong)嚴格，數據翔實(shi)，成(cheng)為(wei)(wei)全(quan)(quan)球(qiu)第一(yi)個(ge)也是迄今(jin)唯一(yi)的(de)(de)釆用(yong)PD-1單抗(kang)聯合(he)口(kou)服抗(kang)血管靶向(xiang)小分子酪氨酸(suan)激酶抑制劑一(yi)線治療晚期(qi)肝(gan)(gan)細胞(bao)癌(ai)(ai)患(huan)者獲得全(quan)(quan)面成(cheng)功，即預期(qi)的(de)(de)陽(yang)性(xing)(xing)研究(jiu)結(jie)果的(de)(de)大型III期(qi)關鍵性(xing)(xing)注冊(ce)臨床研究(jiu)。卡瑞利珠單抗(kang)（艾(ai)瑞卡?）和阿(a)帕替尼（艾(ai)坦?）組成(cheng)的(de)(de)‘雙艾(ai)’聯合(he)方案(an)治療晚期(qi)肝(gan)(gan)癌(ai)(ai)患(huan)者，在(zai)共同主(zhu)要(yao)研究(jiu)終點總生存期(qi)和無進展生存期(qi)上均(jun)體現了顯著(zhu)的(de)(de)臨床獲益，而(er)亞組分析表明不同亞組人群均(jun)可由此(ci)獲益，且安全(quan)(quan)性(xing)(xing)可控(kong)，耐(nai)受(shou)性(xing)(xing)良好，因此(ci)，雙艾(ai)方案(an)必將為(wei)(wei)全(quan)(quan)球(qiu)一(yi)線治療晚期(qi)肝(gan)(gan)細胞(bao)癌(ai)(ai)患(huan)者提(ti)供(gong)更為(wei)(wei)有效和便捷的(de)(de)全(quan)(quan)新(xin)的(de)(de)治療選擇。”
ESMO委員會成員、ESMO指南指導委員會成員以及ESMO肝細胞癌管理臨床實踐指南協調員Arndt Vogel教授指出:
“近年來，我們(men)在(zai)肝(gan)細(xi)胞癌(ai)的系(xi)統治(zhi)(zhi)療方(fang)面(mian)取得了巨大(da)進步。這主要是(shi)(shi)引入了基(ji)于IO的聯合(he)治(zhi)(zhi)療，基(ji)于Imbrave150研究，Atezo/Bev的聯合(he)治(zhi)(zhi)療目前(qian)被推薦為(wei)一(yi)線的標準(zhun)治(zhi)(zhi)療。然而，盡管我們(men)取得很大(da)進步，但在(zai)改善肝(gan)細(xi)胞癌(ai)患(huan)者(zhe)結局方(fang)面(mian)仍有(you)高度未滿(man)足(zu)需求，肝(gan)細(xi)胞癌(ai)仍然是(shi)(shi)一(yi)種破壞性疾(ji)病，中位總生存期不足(zu)2年，并且并非所有(you)患(huan)者(zhe)都是(shi)(shi)Atezo/Bev聯合(he)治(zhi)(zhi)療的候選者(zhe)。卡瑞利珠單(dan)抗聯合(he)阿帕(pa)替(ti)尼將是(shi)(shi)一(yi)線獲批療法的一(yi)種有(you)意義和有(you)效(xiao)的替(ti)代(dai)方(fang)案。”
恒瑞醫藥全球研發總裁張連山博士表示：
“此次SHR-1210-Ⅲ-310研究能夠取(qu)得(de)成功，藥(yao)物本身(shen)特性是重(zhong)要因素之一。本次研究選擇的是恒(heng)瑞(rui)醫(yi)(yi)藥(yao)自主(zhu)研發(fa)的1類新藥(yao)甲磺酸阿帕替尼(ni)片(pian)和(he)注射用(yong)卡(ka)瑞(rui)利珠單抗，兩者(zhe)聯(lian)合具有(you)機制協(xie)同、優(you)勢互補的作用(yong)。目(mu)前，卡(ka)瑞(rui)利珠單抗聯(lian)合阿帕替尼(ni)的治療策(ce)略已進(jin)一步(bu)在(zai)肝細胞輔(fu)助治療和(he)聯(lian)合TACE等治療領域分(fen)別開展了III期臨床研究（SHR-1210-III-325和(he)SHR-1210-III-336），其研究結果(guo)同樣(yang)值得(de)期待。未來，恒(heng)瑞(rui)醫(yi)(yi)藥(yao)將深入(ru)實施科技創(chuang)(chuang)新和(he)國際(ji)化(hua)雙輪驅動戰略，持續加強創(chuang)(chuang)新藥(yao)臨床研究和(he)應用(yong)，并穩步(bu)推進(jin)以(yi)‘雙艾(ai)’為代表的自主(zhu)創(chuang)(chuang)新產品積極走向國際(ji)，致(zhi)力于(yu)為臨床急(ji)需提供更多更優(you)的解決方(fang)案(an)，服務健康(kang)中國，惠及全球(qiu)患者(zhe)。”
作為專注醫藥(yao)(yao)創新(xin)的(de)國(guo)(guo)際化制藥(yao)(yao)企業，恒瑞(rui)(rui)醫藥(yao)(yao)近(jin)年(nian)來穩(wen)步推(tui)動(dong)包括“雙(shuang)艾(ai)”組合在內的(de)中國(guo)(guo)創新(xin)藥(yao)(yao)物走向國(guo)(guo)際，此次亮相(xiang)ESMO大(da)會的(de)SHR-1210-Ⅲ-310研(yan)究(jiu)(jiu)也是恒瑞(rui)(rui)醫藥(yao)(yao)推(tui)進(jin)開展(zhan)的(de)首個國(guo)(guo)際多中心(xin)III期(qi)(qi)臨床研(yan)究(jiu)(jiu)。基于(yu)此研(yan)究(jiu)(jiu)，卡(ka)瑞(rui)(rui)利珠(zhu)單(dan)抗(kang)治(zhi)(zhi)療晚期(qi)(qi)肝(gan)(gan)細(xi)(xi)胞癌(ai)適應癥還獲(huo)得(de)美(mei)國(guo)(guo)FDA孤兒藥(yao)(yao)資(zi)格，有(you)望在后續(xu)研(yan)發(fa)及商業化開展(zhan)等方(fang)面(mian)享受(shou)政策支(zhi)持。目前，卡(ka)瑞(rui)(rui)利珠(zhu)單(dan)抗(kang)聯合阿帕(pa)替尼（“雙(shuang)艾(ai)”方(fang)案）用于(yu)既往未(wei)接受(shou)過系統(tong)治(zhi)(zhi)療的(de)不(bu)可切除(chu)或轉(zhuan)移(yi)性肝(gan)(gan)細(xi)(xi)胞癌(ai)患者的(de)一線治(zhi)(zhi)療的(de)上(shang)市許可申(shen)請已獲(huo)得(de)中國(guo)(guo)國(guo)(guo)家藥(yao)(yao)品監(jian)督管理(li)局受(shou)理(li)，恒瑞(rui)(rui)醫藥(yao)(yao)已啟動(dong)向美(mei)國(guo)(guo)食品藥(yao)(yao)品監(jian)督管理(li)局（FDA）遞(di)交上(shang)市許可申(shen)請前的(de)準(zhun)備工作。
近(jin)年(nian)來(lai)，恒(heng)瑞醫(yi)藥大(da)力推進科技(ji)創新(xin)和(he)國(guo)際化戰略(lve)，公司(si)先后在(zai)連云港(gang)、上海、成都、美國(guo)和(he)歐洲(zhou)等地(di)設立了研(yan)發中心或分支(zhi)機(ji)構，打造了一支(zhi)5000多(duo)人的(de)規模化、專業化、能力全(quan)面的(de)全(quan)球(qiu)研(yan)發團隊。目前，公司(si)已有(you)11個創新(xin)藥獲批上市，另有(you)60多(duo)個創新(xin)藥正在(zai)臨床開發，260多(duo)項臨床研(yan)究在(zai)國(guo)內外(wai)開展，其中有(you)近(jin)20項國(guo)際臨床試(shi)驗。
SHR-1210-Ⅲ-310研究結果總結
SHR-1210-III-310研究(jiu)是(shi)一(yi)項卡(ka)(ka)瑞利珠(zhu)單(dan)抗聯合(he)(he)甲磺(huang)酸(suan)阿(a)帕替(ti)尼(ni)對(dui)比索拉非尼(ni)一(yi)線治療晚期(qi)肝細胞癌（HCC）的(de)隨機、對(dui)照、開(kai)放、國際多中(zhong)(zhong)心III期(qi)臨床研究(jiu)，涵蓋95家來自(zi)全球的(de)研究(jiu)中(zhong)(zhong)心，旨在評價卡(ka)(ka)瑞利珠(zhu)單(dan)抗聯合(he)(he)甲磺(huang)酸(suan)阿(a)帕替(ti)尼(ni)對(dui)比索拉非尼(ni)在一(yi)線晚期(qi)HCC患者中(zhong)(zhong)的(de)有效性(xing)和安全性(xing)。
研(yan)究納入主要人群(qun)為(wei)年齡≥18歲且經病理(li)組織學或細胞學確(que)診的HCC患者；既(ji)往未接受過任何(he)針(zhen)對HCC的系統治療；巴(ba)塞羅那臨床肝癌分(fen)期（BCLC 分(fen)期）為(wei)B期或C期；Child-Pugh肝功能分(fen)級A級；ECOG評分(fen)：0～1；根據RECIST v1.1標準存在(zai)至(zhi)少一個(ge)可測量病灶。
研究主要終點為總生存期（OS）和(he)由盲(mang)態(tai)獨立(li)影像評(ping)(ping)審委員會（BIRC）基于RECIST v1.1標準評(ping)(ping)估的(de)無(wu)進展(zhan)生存期（PFS）；次要終點包(bao)括疾病進展(zhan)時(shi)間（TTP）、客觀緩(huan)解(jie)率（ORR）、疾病控制(zhi)率（DCR）和(he)緩(huan)解(jie)持(chi)續時(shi)間（DoR）；安全(quan)性；藥代動力學和(he)免疫(yi)原(yuan)性分析(xi)。
表 1 研究關鍵有效性結果總結（ITT集）[1]*NR為未達到。
[1] 結果來自Cox比例風險模型。
[2] 單側(ce)Log-rank檢驗。
[3]. 95%CI使用Clopper-Pearson方法計(ji)算。
[4]. P值(zhi)（單側(ce)）使用考慮(lv)隨機化分層因素的Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）檢(jian)驗(yan)計算(suan)。
關于注射用卡瑞利珠單抗
注(zhu)射用(yong)(yong)(yong)卡(ka)(ka)瑞利珠(zhu)單(dan)抗（商(shang)品(pin)名：艾瑞卡(ka)(ka)?）已獲批8個適(shi)應癥，分別為：2019年(nian)5月(yue)(yue)(yue)獲批用(yong)(yong)(yong)于(yu)至少經(jing)過(guo)(guo)二(er)線系(xi)統(tong)化療(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)復發(fa)或(huo)難(nan)治(zhi)(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)經(jing)典型霍奇(qi)金淋巴(ba)(ba)瘤的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)；2020年(nian)3月(yue)(yue)(yue)獲批用(yong)(yong)(yong)于(yu)既(ji)往接(jie)(jie)(jie)受過(guo)(guo)索拉非(fei)(fei)尼治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)和/或(huo)含(han)奧沙利鉑系(xi)統(tong)化療(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)晚(wan)(wan)期(qi)(qi)肝細(xi)胞(bao)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)；2020年(nian)6月(yue)(yue)(yue)獲批聯(lian)合(he)培美曲塞和卡(ka)(ka)鉑適(shi)用(yong)(yong)(yong)于(yu)表皮生長因(yin)子受體（EGFR）基因(yin)突變陰性(xing)(xing)(xing)和間變性(xing)(xing)(xing)淋巴(ba)(ba)瘤激酶（ALK）陰性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)、不(bu)可手術(shu)切除的(de)(de)(de)(de)(de)局(ju)部(bu)(bu)(bu)(bu)晚(wan)(wan)期(qi)(qi)或(huo)轉(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)非(fei)(fei)鱗(lin)狀非(fei)(fei)小細(xi)胞(bao)肺(fei)癌(ai)（NSCLC）的(de)(de)(de)(de)(de)一線治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)，和用(yong)(yong)(yong)于(yu)既(ji)往接(jie)(jie)(jie)受過(guo)(guo)一線化療(liao)(liao)(liao)(liao)后疾(ji)病(bing)進(jin)展或(huo)不(bu)可耐受的(de)(de)(de)(de)(de)局(ju)部(bu)(bu)(bu)(bu)晚(wan)(wan)期(qi)(qi)或(huo)轉(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)食(shi)(shi)管鱗(lin)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)；2021年(nian)4月(yue)(yue)(yue)獲批用(yong)(yong)(yong)于(yu)既(ji)往接(jie)(jie)(jie)受過(guo)(guo)二(er)線及以上化療(liao)(liao)(liao)(liao)后疾(ji)病(bing)進(jin)展或(huo)不(bu)可耐受的(de)(de)(de)(de)(de)晚(wan)(wan)期(qi)(qi)鼻咽癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)；2021年(nian)6月(yue)(yue)(yue)獲批聯(lian)合(he)順(shun)鉑和吉(ji)西他濱用(yong)(yong)(yong)于(yu)局(ju)部(bu)(bu)(bu)(bu)復發(fa)或(huo)轉(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)鼻咽癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)一線治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)；2021年(nian)12月(yue)(yue)(yue)獲批聯(lian)合(he)紫杉醇和順(shun)鉑用(yong)(yong)(yong)于(yu)不(bu)可切除局(ju)部(bu)(bu)(bu)(bu)晚(wan)(wan)期(qi)(qi)/復發(fa)或(huo)轉(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)食(shi)(shi)管鱗(lin)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)一線治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)及聯(lian)合(he)紫杉醇和卡(ka)(ka)鉑用(yong)(yong)(yong)于(yu)局(ju)部(bu)(bu)(bu)(bu)晚(wan)(wan)期(qi)(qi)或(huo)轉(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)鱗(lin)狀非(fei)(fei)小細(xi)胞(bao)肺(fei)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)一線治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。
關于甲磺酸阿帕替尼片
甲磺酸阿帕(pa)替尼(ni)片(pian)（商品名(ming)：艾坦(tan)?）是國家“十一五(wu)”“十二五(wu)”重大(da)新(xin)藥創(chuang)制專項重點(dian)產品，已獲(huo)批兩個(ge)適應癥，分別為：2014年(nian)(nian)10月獲(huo)批單藥用于既往至少(shao)接(jie)受(shou)(shou)過2種系(xi)統(tong)化療后進展或(huo)復發的(de)晚期(qi)胃腺(xian)(xian)癌(ai)或(huo)胃-食管結合部腺(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者的(de)治(zhi)(zhi)療；2020年(nian)(nian)12月獲(huo)批單藥用于既往接(jie)受(shou)(shou)過至少(shao)一線系(xi)統(tong)性(xing)治(zhi)(zhi)療后失敗或(huo)不可(ke)耐受(shou)(shou)的(de)晚期(qi)肝細胞癌(ai)患(huan)者的(de)治(zhi)(zhi)療。
基于(yu)由秦叔逵教授領(ling)銜的AHELP研究的結果，阿帕替尼于(yu)2020年底在我國獲批晚期肝癌(ai)二線及(ji)以(yi)上治療(liao)適(shi)應癥(zheng)，并以(yi)1A類證據，I級(ji)專家推薦(jian)被(bei)寫入2020和2022年《CSCO 原發性肝癌(ai)診療(liao)指(zhi)南》。
參考資料：
[1]. LBA35 Camrelizumb(C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase III trial. ESMO 2022
[2]. Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249
[3]. 原發性肝癌(ai)診療指南. CSCO 2020