2022-09-12
2022 ESMO精選丨恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼Ⅲ期研究結果發布，為HER2陽性乳腺癌晚期一線治療探索新方案
北京時間9月10日晚，正在法國巴黎舉行的2022歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士以大會口頭報告的形式公布了一項隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期PHILA研究結果，該研究旨在評估馬來酸吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復發/轉移性乳腺癌的療效和安全性。研究結果顯示，馬來酸吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗和多西他賽可顯著延長患者的無進展生存期（PFS）至24.3個月[1]，有望為HER2陽性乳腺癌晚期一線(xian)治療提(ti)供新的優效選擇(ze)。
馬來酸(suan)吡咯替尼(ni)是中國首個自主研發的HER1/HER2/HER4靶向(xiang)藥物(wu)，由恒瑞醫(yi)藥自主研發且具有知識產權。
PFS顯著提升，吡咯替尼一線治療HER2陽性晚期乳腺癌取得優效結果
乳腺癌已成為嚴重威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤[2]，其中人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌約占15%-20%[3]。相(xiang)較其他(ta)類(lei)型而言(yan)，HER2陽(yang)性(xing)乳(ru)(ru)腺(xian)癌具有(you)侵襲性(xing)較高、進展快、死(si)亡風險高的(de)特點。因此，如何制定更好的(de)治療策略以惠及HER2陽(yang)性(xing)晚期乳(ru)(ru)腺(xian)癌患者是(shi)學(xue)術界不斷探索的(de)話題。
PHILA研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)是(shi)一項評價馬來(lai)酸吡咯替尼聯(lian)合曲妥(tuo)珠(zhu)單抗和(he)多西他賽對(dui)(dui)比安慰劑聯(lian)合曲妥(tuo)珠(zhu)單抗和(he)多西他賽一線治療(liao)HER2陽性(xing)復發/轉移(yi)性(xing)乳腺癌(ai)的(de)隨機、雙盲、平行對(dui)(dui)照、多中(zhong)(zhong)心的(de)III期(qi)臨(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)，由徐兵河院士(shi)擔任主要研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)者，全國40家中(zhong)(zhong)心共(gong)同參與。該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)于2019年4月啟動(dong)，按照1:1隨機入組，共(gong)入組590例受試者。主要研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)終(zhong)點(dian)是(shi)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)者評估的(de)無(wu)進展生(sheng)存期(qi)（PFS），次要研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)終(zhong)點(dian)包括獨立(li)(li)評審委員會（IRC）評估的(de)PFS、總生(sheng)存期(qi)（OS）、客觀緩(huan)解(jie)率(lv)（ORR）、緩(huan)解(jie)持(chi)續時間（DoR）、臨(lin)床獲益率(lv)（CBR）和(he)安全性(xing)。該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)于近期(qi)完(wan)成(cheng)主要研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)終(zhong)點(dian)PFS的(de)期(qi)中(zhong)(zhong)分析，獨立(li)(li)數據(ju)監(jian)查(cha)委員會（IDMC）判定主要終(zhong)點(dian)期(qi)中(zhong)(zhong)分析結果(guo)達到方案預設的(de)優效標準。
此次ESMO大會上PHILA研究公布的詳細研究結果顯示[1]，吡咯替(ti)尼試驗組與對照組相比，主(zhu)要研究終點研究者評估的PFS達到24.3個(ge)月(yue)（24.3 vs. 10.4個(ge)月(yue)，HR=0.41），次要研究終點獨立(li)評審委(wei)員會評估的PFS達33.0個(ge)月(yue)（33.0 vs 10.4個(ge)月(yue)，HR=0.35)；試驗組患者的ORR也優于對照組，分(fen)別為(wei)82.8% vs. 70.6%；前者DoR為(wei)25.9個(ge)月(yue)，而對照組為(wei)9.5個(ge)月(yue)。
安(an)全性(xing)方面，PHILA研究中(zhong)的(de)≥3級不良反應主(zhu)要(yao)為中(zhong)性(xing)粒(li)細(xi)胞下降和腹(fu)瀉(xie)(xie)。≥3中(zhong)性(xing)粒(li)細(xi)胞下降發生率(lv)為62.6%，與CLEOPATRA和PUFFIN研究中(zhong)的(de)發生率(lv)相當(dang)。≥3級腹(fu)瀉(xie)(xie)發生率(lv)46.5%，在(zai)既往臨床經驗中(zhong)，洛哌丁胺和蒙脫石(shi)散(san)可以(yi)較好的(de)治療和預防腹(fu)瀉(xie)(xie)的(de)發。PHILA研究中(zhong)觀察到腹(fu)瀉(xie)(xie)主(zhu)要(yao)發生在(zai)第(di)1周期，在(zai)第(di)2周期及其后顯著減少；未發現新的(de)安(an)全性(xing)信號。
PHILA研究取(qu)得優效結(jie)果(guo)，再次證實了吡咯(ge)替(ti)尼在(zai)HER2陽性晚期(qi)乳(ru)腺癌中(zhong)的治(zhi)療作用，有(you)望開創HER2陽性乳(ru)腺癌晚期(qi)一線(xian)治(zhi)療新局面。
致力惠及更多患者，吡咯替尼深耕乳腺癌領域展現中國自主創新實力
長(chang)期以來，HER2陽性(xing)(xing)復發轉(zhuan)移(yi)性(xing)(xing)乳腺(xian)癌(ai)的(de)(de)治療(liao)存在較(jiao)大未滿足臨床需求(qiu)。中國藥(yao)(yao)(yao)企和科研工作(zuo)者(zhe)(zhe)聚焦患(huan)者(zhe)(zhe)需求(qiu)，持續開展(zhan)科研攻關和新藥(yao)(yao)(yao)研發。由(you)恒瑞醫藥(yao)(yao)(yao)自(zi)主研發的(de)(de)吡(bi)咯(ge)替尼(ni)是一種(zhong)小分(fen)子(zi)、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激(ji)酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)，與(yu)單克(ke)隆(long)抗體藥(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)作(zuo)用機(ji)制(zhi)不同(tong)，它可與(yu)HER1、HER2和HER4的(de)(de)胞(bao)內激(ji)酶(mei)區(qu)三磷酸腺(xian)苷(gan)（ATP）結合位點(dian)共價結合，同(tong)時也可以阻止HER家族同(tong)/異(yi)源二(er)聚體形成(cheng)，抑(yi)制(zhi)自(zi)身磷酸化，阻止下游信(xin)號通路(lu)的(de)(de)激(ji)活(huo)，抑(yi)制(zhi)腫(zhong)瘤細胞(bao)生長(chang)。將單克(ke)隆(long)抗體藥(yao)(yao)(yao)物與(yu)小分(fen)子(zi)酪氨酸激(ji)酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)的(de)(de)雙靶(ba)向聯(lian)合應用于HER2陽性(xing)(xing)乳腺(xian)癌(ai)晚期治療(liao)中，可為(wei)更多患(huan)者(zhe)(zhe)帶來獲(huo)益(yi)，也為(wei)患(huan)者(zhe)(zhe)提(ti)供(gong)更多治療(liao)方(fang)案。
近年來，以吡(bi)咯替尼為主角的科學研究屢次(ci)登上國際權威(wei)學術舞(wu)臺，充分展現中國自主創新實力：
2017年5月，吡咯替尼I期研究首次亮相即獲國際權威醫學期刊《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）關注；
2019年8月，吡咯替尼II期研究再次受邀全文發表于JCO；
2019年及2020年，吡咯替尼III期研究PHENIX[4]和PHOEBE[5]研究兩度榮登美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會口頭報告；
2021年2月，PHOEBE研究全文發表于腫瘤學權威期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）；
2021年12月，PHOEBE研究OS數據榮登2021年圣安東尼奧乳腺癌研討大會（SABCS）口頭報告。
此次PHILA研究數據登上ESMO大會口頭報告，則是吡咯替尼發展歷程中的又一里程碑。
研(yan)究試(shi)驗屢(lv)屢(lv)展(zhan)現的(de)優(you)效結(jie)果(guo)(guo)，也推動了(le)吡(bi)咯(ge)替(ti)尼(ni)(ni)臨床(chuang)應用的(de)加速(su)和拓(tuo)展(zhan)。2018年(nian)(nian)8月，吡(bi)咯(ge)替(ti)尼(ni)(ni)憑借(jie)Ⅱ期研(yan)究結(jie)果(guo)(guo)獲(huo)國(guo)家藥(yao)監局(ju)附條件批準上(shang)市，并于2019年(nian)(nian)被納(na)入(ru)國(guo)家醫保(bao)。2020年(nian)(nian)7月，吡(bi)咯(ge)替(ti)尼(ni)(ni)憑借(jie)兩(liang)項重要III期研(yan)究（PHENIX、PHOEBE）結(jie)果(guo)(guo)獲(huo)得國(guo)家藥(yao)監局(ju)完(wan)全批準上(shang)市，聯(lian)合卡培他(ta)濱(bin)用于HER2陽性、接受過曲(qu)妥珠(zhu)單抗的(de)復發或轉移性乳腺癌患者(zhe)的(de)治(zhi)療。2022年(nian)(nian)5月，吡(bi)咯(ge)替(ti)尼(ni)(ni)獲(huo)批第二個(ge)適應癥，與曲(qu)妥珠(zhu)單抗和多西他(ta)賽(sai)聯(lian)合，用于HER2陽性早期或局(ju)部晚期乳腺癌患者(zhe)的(de)新輔助治(zhi)療。
PHILA研究(jiu)此次在ESMO大(da)會進行口頭報告，體(ti)現出(chu)吡咯替尼相關研究(jiu)獲得全球(qiu)醫藥行業同道(dao)的(de)廣(guang)泛認可，亦是中國(guo)醫藥產業自主創新逐步具有(you)國(guo)際(ji)影響(xiang)力的(de)證明。PHILA研究(jiu)的(de)成果(guo)為中國(guo)HER2陽性乳腺癌(ai)晚(wan)期一線治療(liao)帶來新的(de)思路和(he)啟示。
目前(qian)，恒瑞醫(yi)藥仍在(zai)推進(jin)吡(bi)咯(ge)替尼在(zai)乳腺癌及更多(duo)瘤種(zhong)治(zhi)療領域的(de)精進(jin)探(tan)索，努力將(jiang)(jiang)其創新(xin)(xin)價值(zhi)造福更多(duo)患者(zhe)(zhe)。未來，公司將(jiang)(jiang)始終堅持以患者(zhe)(zhe)為中(zhong)心，聚焦(jiao)臨(lin)床(chuang)需(xu)求(qiu)加強(qiang)創新(xin)(xin)藥研究和應用，不(bu)斷為臨(lin)床(chuang)急需(xu)提供更多(duo)更優(you)的(de)解決(jue)方案，服務健康中(zhong)國(guo)，惠及全球患者(zhe)(zhe)。
參考文獻:
[1]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022.
[2]. GLOBOCAN database. Accessed August 2020.
[3]. Slamon, D.J., et al., Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science, 1989. 244(4905): p. 707-12.
[4]. Yan, M., et al., Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Translational Breast Cancer Research, 2020. 1: p. 13.
[5]. Xu, B., et al., Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2021. 22(3): p. 351-360.