2022-09-12
2022 ESMO精選 | 恒瑞醫藥創新藥達爾西利III期研究入選口頭報告，有望成為晚期乳腺癌一線治療新選擇
北京時間9月9日晚，正在法國巴黎舉行的2022歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士牽頭的DAWNA-2研究以口頭報告形式重磅亮相。該研究旨在評估中國自主研發的CDK4/6抑制劑達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑作為HR+/HER2?晚期乳腺癌患者的一線治療方案的療效和安全性。大會報告的研究結果顯示，達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑可顯著延長患者的中位無進展生存期（PFS）至30.6個月[1]，有望為HR+/HER2-晚期乳腺癌一(yi)線治療提供新選擇。
達爾西(xi)利(li)是中國首個自主研發(fa)(fa)的新型(xing)高(gao)選擇性(xing)CDK4/6抑制劑，由恒(heng)瑞醫(yi)藥歷時9年(nian)自主研發(fa)(fa)。
研究取得優效結果，有望為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療添新選擇
目前乳腺癌已成為我國女性發病率第一的腫瘤，據推算，今年我國乳腺癌患者發病數高達445,165人次[2]。在各類乳腺癌亞型中，激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）占比近七成（65.9%）[3]。雖然乳腺癌治療在近年得到迅速發展，但研究顯示有30%～40%[4]的早、中期乳腺癌治療后復發轉移發展為轉移性乳腺癌，且仍難以治愈，中位生存時間僅為2～3年[5]。
近年來隨著靶向治療的逐步應用，患者的生存期在不斷延長。此前，同樣由徐兵河院士牽頭的DAWNA-1研究[6]已(yi)表明，達爾(er)西利(li)聯(lian)合氟維司(si)群，可使既往內(nei)分(fen)泌(mi)治療(liao)復發或進展的(de)HR+/HER2-晚期乳腺癌患者顯著(zhu)獲益。基于該研(yan)究，達爾(er)西利(li)已(yi)于2021年底在中國獲批上市(shi)，聯(lian)合氟維司(si)群用于激素受(shou)體（HR）陽性(xing)，人(ren)表皮生長(chang)因子受(shou)體2（HER2）陰性(xing)的(de)經內(nei)分(fen)泌(mi)治療(liao)后進展的(de)復發或轉移性(xing)乳腺癌的(de)治療(liao)。
此次報告(gao)的(de)DAWNA-2研(yan)究(jiu)，是一項在(zai)中國42個(ge)中心(xin)進(jin)行的(de)隨機(ji)(ji)、對照、雙盲III期臨床試驗，旨(zhi)在(zai)評(ping)(ping)估達爾(er)西利聯(lian)合來曲(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)(zuo)或阿那(nei)曲(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)(zuo)作為(wei)HR+/HER2?晚(wan)期乳腺癌患者(zhe)的(de)一線治療方案的(de)療效和(he)安(an)全(quan)性(xing)。研(yan)究(jiu)入組456例(li)患者(zhe)，按照2：1比例(li)隨機(ji)(ji)分為(wei)達爾(er)西利+來曲(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)(zuo)/阿那(nei)曲(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)(zuo)或安(an)慰(wei)劑+來曲(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)(zuo)/阿那(nei)曲(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)(zuo)，中位隨訪(fang)時間(jian)分別(bie)為(wei)21.7和(he)21.4個(ge)月。主要終點是研(yan)究(jiu)者(zhe)評(ping)(ping)估的(de)無進(jin)展生(sheng)存期（PFS），次要研(yan)究(jiu)終點包括獨立評(ping)(ping)審委員(yuan)會(IRC)評(ping)(ping)估的(de)PFS、總生(sheng)存期（OS）、客觀緩解率(lv)（ORR）、緩解持(chi)續時間(jian)（DoR）、臨床獲益率(lv)（CBR）和(he)安(an)全(quan)性(xing)。
研究結果顯示[1]，主要研究(jiu)終(zhong)(zhong)點上(shang)，達(da)(da)爾西利組與安慰劑組研究(jiu)者評(ping)估的(de)PFS分別(bie)(bie)(bie)為30.6 vs 18.2個月(yue)(yue)；HR 0.51，單(dan)側(ce)P值<0.0001。次要研究(jiu)終(zhong)(zhong)點上(shang)，達(da)(da)爾西利組與安慰劑組獨(du)立評(ping)審委員會(IRC)評(ping)估的(de)PFS分別(bie)(bie)(bie)為NR vs 22.5個月(yue)(yue)，HR 0.50，單(dan)側(ce)P值<0.0001；其他次要研究(jiu)終(zhong)(zhong)點上(shang)，達(da)(da)爾西利組與安慰劑組的(de)ORR分別(bie)(bie)(bie)為57.4% vs 47.7%，CBR分別(bie)(bie)(bie)為86.8% vs 79.7%，DoR分別(bie)(bie)(bie)為NR vs 15.0個月(yue)(yue)。
安全性方面，DAWNA-2研究(jiu)的(de)主(zhu)要不(bu)良反(fan)(fan)應(ying)為血液(ye)(ye)學不(bu)良反(fan)(fan)應(ying)，表現(xian)為中(zhong)性粒(li)(li)細胞(bao)減(jian)(jian)(jian)少(shao)和白細胞(bao)減(jian)(jian)(jian)少(shao)，但并未觀察到(dao)粒(li)(li)缺性發(fa)熱，達爾西(xi)利組治療(liao)相關的(de)中(zhong)性粒(li)(li)細胞(bao)減(jian)(jian)(jian)少(shao)的(de)首次發(fa)病中(zhong)位時間為28天(tian)，≥3級事件中(zhong)位持續(xu)時間僅為3天(tian)，血液(ye)(ye)學不(bu)良反(fan)(fan)應(ying)表現(xian)很單一，易于處理。非血液(ye)(ye)學不(bu)良反(fan)(fan)應(ying)方面，達爾西(xi)利通過經典電(dian)子等(deng)排體(ti)替換，引入哌啶(ding)結(jie)構，消除了谷(gu)胱甘(gan)肽捕獲(huo)風(feng)險(xian)（谷(gu)胱甘(gan)肽具有穩定肝(gan)細胞(bao)膜，增強肝(gan)臟酶活性，促進(jin)肝(gan)臟發(fa)揮合(he)成與解毒的(de)功(gong)能），避免潛(qian)在(zai)的(de)肝(gan)臟毒性；未發(fa)現(xian)≥3級的(de)腹瀉，少(shao)見(jian)疲勞、食欲下(xia)降等(deng)可感知的(de)不(bu)良反(fan)(fan)應(ying)問題，有助于提高(gao)患者的(de)生(sheng)活質量，更適合(he)需要長期(qi)服藥(yao)的(de)乳腺癌(ai)患者。
回顧其(qi)他CDK4/6抑制劑(ji)(ji)聯合(he)芳(fang)香化酶抑制劑(ji)(ji)在晚期(qi)(qi)乳腺(xian)癌(ai)一線的III期(qi)(qi)研究結果，PFS在23.8-28.18個月之間。間接比較，達爾西利(li)聯合(he)芳(fang)香化酶抑制劑(ji)(ji)一線治療HR+/HER2-晚期(qi)(qi)乳腺(xian)癌(ai)，得到(dao)了(le)更長的PFS結果。
繼DAWNA-1研究(jiu)之后(hou)，DAWNA-2研究(jiu)再次達到預設的優效標準，進一步(bu)完善了達爾西利在(zai)乳腺癌(ai)(ai)領域的前(qian)線(xian)治療數據。DAWNA系列研究(jiu)結(jie)果完善了HR+/HER2-乳腺癌(ai)(ai)晚期一、二(er)線(xian)治療策略，為臨(lin)床治療帶來了新的希望，為患者爭取長生(sheng)存照亮新的曙光。
自主研發更具中國循證，達爾西利讓更多中國乳腺癌患者獲益
在DAWNA系列研究之前，尚缺少特異性針對中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性數據[7-9]。而且，中國乳腺癌患者遺傳背景、生物學特征和臨床診療情況均與國外有一定差異，如中國的晚期乳腺癌患者平均患病年齡比國外患者更早（45~55歲）[10]，絕經前患者更多，治療相對更為復雜；中國晚期乳腺癌患者應用化療的比例更高[11]，這一情(qing)況(kuang)可(ke)能導(dao)致中(zhong)國患(huan)者的基礎情(qing)況(kuang)和肝腎功能可(ke)能更差。
因此，CDK4/6抑制(zhi)劑對(dui)于中(zhong)國患(huan)者的(de)使用風險和(he)獲益仍然缺少完(wan)全(quan)、徹底的(de)印證，尋求更(geng)貼近中(zhong)國乳(ru)腺(xian)癌患(huan)者診療(liao)現狀的(de)治(zhi)療(liao)方案也是中(zhong)國臨床醫生密切(qie)關注和(he)迫切(qie)需要解(jie)決的(de)問題。
以達(da)爾西(xi)利為主角的(de)(de)(de)DAWNA系列研究是更貼(tie)合(he)中(zhong)國(guo)患(huan)者臨(lin)床基線的(de)(de)(de)臨(lin)床試驗，研究的(de)(de)(de)亮點在于：兩項III期(qi)研究入(ru)組(zu)患(huan)者100%為中(zhong)國(guo)人(ren)群(qun)，真實呈現了(le)中(zhong)國(guo)乳(ru)腺癌患(huan)者的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)數據。此外DAWNA-2研究入(ru)組(zu)了(le)39.6%的(de)(de)(de)絕(jue)(jue)(jue)經前或圍絕(jue)(jue)(jue)經期(qi)人(ren)群(qun)，是截至目前針對中(zhong)國(guo)患(huan)者的(de)(de)(de)唯一(yi)入(ru)組(zu)絕(jue)(jue)(jue)經前或圍絕(jue)(jue)(jue)經期(qi)人(ren)群(qun)的(de)(de)(de)大型III期(qi)研究，DAWNA-2的(de)(de)(de)研究結果，為中(zhong)國(guo)絕(jue)(jue)(jue)經前和絕(jue)(jue)(jue)經后患(huan)者提供了(le)優效、全面獲益；同時DAWNA-1研究也入(ru)組(zu)了(le)27%既往(wang)晚期(qi)解救治(zhi)療(liao)階段接受過化(hua)療(liao)患(huan)者，是更符合(he)中(zhong)國(guo)臨(lin)床的(de)(de)(de)循證(zheng)。
當精(jing)準診療時代來(lai)臨(lin)，CDK4/6抑制(zhi)劑以(yi)其獨特的作(zuo)用機制(zhi)，開啟(qi)了乳腺癌靶向(xiang)治療的新階段。如今國(guo)內(nei)外各(ge)大指南均推(tui)薦(jian)，對于大多數HR陽性復(fu)發轉移(yi)性乳腺癌患者，應當以(yi)內(nei)分泌治療聯合CDK4/6抑制(zhi)劑治療作(zuo)為初(chu)始治療。
作為我(wo)國本土藥企恒瑞醫藥自(zi)主研(yan)發的CDK4/6抑(yi)制(zhi)劑，達爾西利探索(suo)與升級(ji)歷(li)時九年，從提交(jiao)上市申請至(zhi)獲批用時僅(jin)8個月：
2013年2月，恒瑞醫藥第一次探索出SHR6390分子；
2021年3月，達爾西利被國家藥監局藥品審評中心納入突破性治療品種公示名單，并于次月提交上市申請并被納入優先審批審評；
2021年6月，III期DAWNA-1研究中期結果入選2021美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會口頭報告；
2021年11月，DAWNA-1研究全文發表在國際權威學術期刊Nature Medicine（影響因子53.44）；
2021年12月，國家藥監局批準達爾西利聯合氟維司群用于治療既往接受內分泌治療后出現疾病進展的HR+/HER2-復發或轉移性乳腺癌患者，成為全球第4款上市的CDK4/6抑制劑；
2022年9月，III期DAWNA-2研究入選2022 ESMO最新突破摘要并進行口頭報告
……
目(mu)前，恒瑞醫藥(yao)仍在(zai)推進(jin)(jin)達爾西(xi)利在(zai)乳腺癌治(zhi)療(liao)領域持續精(jing)進(jin)(jin)探(tan)索，致力于(yu)為(wei)長久以來(lai)面臨(lin)診療(liao)困境的(de)中國(guo)患者(zhe)帶來(lai)新選擇。未來(lai)，公司將始終堅持以患者(zhe)為(wei)中心，聚焦臨(lin)床(chuang)需(xu)求加強(qiang)創新藥(yao)研究和(he)應用，不斷(duan)為(wei)臨(lin)床(chuang)急需(xu)提供更(geng)多更(geng)優的(de)解決方(fang)案，服(fu)務健康中國(guo)，惠及全球患者(zhe)。
參考(kao)文獻
[1]. Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. ?LBA16.
[2]. GLOBOCAN database. Accessed August 2020.
[3]. Parise, C. and V. Caggiano, Breast Cancer Mortality among Asian-American Women in California: Variation according to Ethnicity and Tumor Subtype. J Breast Cancer, 2016. 19(2): p. 112-21.
[4]. (EBCTCG), E.B.C.T.C.G., Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. The Lancet, 2011. 378(9793): p. 771-784.
[5]. H., S., et al., Cancer statistics, 1999. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 1999. 49(1): p. 8-31.
[6]. Xu, B., et al., Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med, 2021. 27(11): p. 1904-1909.
[7]. Cristofanilli, M., et al., Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet Oncology, 2016. 17(4): p. 425-439.
[8]. Jr, G.W.S., et al., MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol, 2017. 35(25): p. 2875-2884.
[9]. Zhang, Q.Y., et al., MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol, 2020. 12: p. 1758835920963925.
[10]. Song, Q.K., et al., Age of diagnosis of breast cancer in china: almost 10 years earlier than in the United States and the European union. Asian Pac J Cancer Prev, 2014. 15(22): p. 10021-5.
[11]. 姜(jiang)玲博, 張少華, 江澤飛, 等, 中(zhong)國晚期(qi)乳腺(xian)癌診療現(xian)狀的調查研究. 腫(zhong)瘤研究與臨床(chuang), 2013. 25(7): p. 481-484.