2022-11-10
林普利塞（商品名：因他瑞?）獲批上市，恒瑞BD首個創新成果落地！
2022年(nian)11月(yue)9日，國家藥品監督管理局(ju)（NMPA）正式批準林普利(li)塞(sai)（商品名：因他瑞?）的新藥上市申請，用(yong)于治(zhi)療既往(wang)接受過至少兩種系統性治(zhi)療的復發或難治(zhi)（R/R）濾泡性淋巴(ba)瘤（FL）成(cheng)人患者。
林普利塞是恒瑞醫藥引進的1類新藥，由瓔黎藥業研發，是一種磷脂酰肌醇3-激酶-δ（Phosphoinositide 3-kinase-δ，PI3Kδ）小分子抑制劑，在2022年公布的林普利塞治療R/R FL患者的中國II期臨床試驗最新數據顯示，林普利塞治療R/R FL患者的有效率接近百分之八十，并表現出可控的安全性[1]。
2021年2月，恒(heng)瑞(rui)醫藥與瓔(ying)黎藥業(ye)達成協議(yi)，瓔(ying)黎藥業(ye)授予(yu)恒(heng)瑞(rui)醫藥針(zhen)對(dui)林普利(li)塞(sai)在(zai)大中(zhong)(zhong)華地區(qu)的聯合(he)開發權益以(yi)及(ji)排他性獨家商(shang)業(ye)化權益。林普利(li)塞(sai)此次獲批上市，成為我(wo)國首個高(gao)選(xuan)(xuan)擇性PI3Kδ抑制劑，有望為我(wo)國R/R FL患(huan)者帶來新(xin)的治療(liao)選(xuan)(xuan)擇。林普利(li)塞(sai)也是(shi)恒(heng)瑞(rui)醫藥合(he)作(zuo)產(chan)品中(zhong)(zhong)第一個獲批上市的創新(xin)藥，為公(gong)司開放合(he)作(zuo)成果落地拉(la)開了序(xu)幕，未來公(gong)司將與合(he)作(zuo)伙(huo)伴共同努(nu)力推動更多(duo)創新(xin)成果取得進展、惠及(ji)更多(duo)患(huan)者。
淋巴瘤治療需求迫切
PI3Kδ抑制劑針對性強
淋巴瘤是中國常見的惡性腫瘤之一[2]。世界衛生組織GLOBOCAN 2020顯示，2020年中國新發非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者人數達92,834例，其中男性NHL發病率和死亡率居全部惡性腫瘤的第十位[3]。FL是起源于濾泡中心B細胞的一類非霍奇金淋巴瘤，是NHL中最常見的類型之一，占所有NHL病例的10%-20%[3]。隨著包括抗CD20單克隆抗體等藥物的臨床應用，FL患者的生存及預后得到了改善。但是FL仍是一類無法治愈的疾病，經過一線免疫化療后仍約有20%患者出現早期復發，該類患者預后較差，亟需更加安全有效的治療藥物以誘導患者深度且持久的緩解，改善患者生存及預后情況[3]。近年(nian)來新型(xing)靶向藥(yao)物的(de)研發(fa)，包括PI3Kδ抑(yi)制劑(ji)等，推(tui)動了(le)淋巴瘤領域精(jing)準治療的(de)發(fa)展，也(ye)為復發(fa)難(nan)治淋非霍奇金(jin)巴瘤患(huan)者(zhe)帶來新的(de)選擇。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號通路參與細胞生長、增殖、分化、運動、存活和細胞內運輸等生理活動，對細胞正常功能的維持具有重要生理意義[4]。PI3Kδ是PI3Ks蛋白家族中的一員，主要存在于白細胞中，PI3Kδ信號在多種B細胞淋巴瘤中處于活化狀態。PI3Kδ在調節適應性免疫系統細胞（B細胞和部分T細胞）以及先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞）中具有重要作用[5]，因此，被認為是治療血液系統惡性腫瘤的理想靶(ba)點之一。
歷時十年研發
林普利塞深入探索淋巴瘤治療
林普利塞作為我國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑，歷經了近十年的研發路。2013年，瓔黎藥業首次合成化合物YY-20394（林普利塞），其通過雙重作用機制，一方面可降低AKT磷酸化水平，進而誘導腫瘤細胞凋亡[6]；另一方面，林普利塞進入腫瘤細胞后，對腫瘤免疫微環境具有調節作用，協同腫瘤細胞的凋亡作用共同發揮抗腫瘤效果[7]。
2018年起(qi)，林普(pu)利塞在淋(lin)巴瘤領域開展了一(yi)系(xi)列臨床研(yan)究，多項研(yan)究結(jie)果均顯示出(chu)其治療(liao)不同亞型的(de)非霍(huo)奇(qi)金淋(lin)巴瘤具有積極效果。
2022歐洲血液學協會（EHA）年會公布了林普利塞治療R/R FL患者的中國II期臨床試驗的最新數據[1]，納入至(zhi)少接受(shou)(shou)過2次(ci)(ci)全身(shen)治療的R/R FL患者，接受(shou)(shou)林普(pu)利(li)塞80mg治療，口服(fu)，每日一次(ci)(ci)。結果(guo)顯示，患者總緩解率(lv)（ORR）為(wei)79.8%，疾(ji)病(bing)控制率(lv)（DCR）達(da)96.6%，12個月(yue)總生(sheng)存（OS）率(lv)為(wei)91.4%；中位至(zhi)緩解時(shi)間（mTTR）為(wei)1.9個月(yue)；中位無進展生(sheng)存期(qi)（mPFS）為(wei)13.4個月(yue)，中位緩解持(chi)續(xu)時(shi)間（mDOR）為(wei)12.3個月(yue)。安全性方面(mian)，林普(pu)利(li)塞大多數不良(liang)反應可控，患者總體耐受(shou)(shou)性良(liang)好。
林普利塞除在B細胞惡性腫瘤中顯示出積極的療效和可控的安全性外，在T細胞淋巴瘤治療領域也有不俗表現。林普利塞治療難治或復發性外周T細胞淋巴瘤（R/R PTCL）的一項Ib研究[8]共納入(ru)43例R/R PTCL患者，接受口服林普(pu)利塞80mg治療，每日(ri)一次。在41例可評估(gu)療效的(de)患者中，ORR為61.0%，DCR為90.0%，mPFS為10.3個月。在43例患者的(de)安全性分析中，未出現非預期毒性。
林普利塞的高選擇性體現在其對PI3Kδ的選擇較其他三種亞型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ）選擇倍數均大于30[9]，進而有助于降低因抑制其他亞基而易出現的高血糖、高血壓及腹瀉等不良反應[10]，為藥物安全性保駕護航。同(tong)時，林普利塞(sai)的給藥方式為口服給藥，給藥頻次(ci)為一日一次(ci)且不受(shou)餐食影響，不同(tong)于(yu)注(zhu)射給藥或注(zhu)射與口服給藥聯合方案，更有助于(yu)提升患者依從性，便于(yu)臨床長期治療和有效管理。
中國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑獲批
林普利塞致力惠及更多患者
2020年9月(yue)，林普利(li)塞已獲(huo)中國國家藥(yao)品(pin)監督管理局頒發的(de)針對用于R/R FL的(de)突破性療(liao)法認(ren)定(ding)。此次正式獲(huo)批上(shang)市，標志著林普利(li)塞作為(wei)中國首個高選擇(ze)性PI3Kδ抑制(zhi)劑(ji)全(quan)面投(tou)入(ru)應用，有望進一步完善(shan)目前R/R FL、R/R PTCL等(deng)非霍奇金(jin)淋(lin)巴瘤的(de)治(zhi)療(liao)方案(an)，為(wei)更(geng)多中國淋(lin)巴瘤患(huan)者(zhe)帶來新的(de)治(zhi)療(liao)選擇(ze)。
據悉，基于(yu)多項(xiang)臨床(chuang)研究驗證及獨特的藥(yao)物作用機制，林普利塞目前已獲美國食(shi)品藥(yao)品監督管(guan)理局（FDA）頒發的針(zhen)對FL、慢性淋巴(ba)(ba)細(xi)(xi)胞(bao)白血病(bing)/小(xiao)淋巴(ba)(ba)細(xi)(xi)胞(bao)淋巴(ba)(ba)瘤、T細(xi)(xi)胞(bao)淋巴(ba)(ba)瘤三項(xiang)適應癥的孤兒藥(yao)資(zi)格認(ren)定。
恒瑞(rui)醫藥(yao)副總經(jing)理、全(quan)球研發(fa)總裁張連山博(bo)士表示：林普利(li)塞的(de)上(shang)市不(bu)僅可以進(jin)(jin)一(yi)步豐富公司(si)血液腫瘤產品管(guan)線，也可與(yu)公司(si)現有產品進(jin)(jin)行聯用探索，服務于更多(duo)患者。作(zuo)(zuo)為(wei)創新型國(guo)際化制藥(yao)企業(ye)，恒瑞(rui)醫藥(yao)始終堅持以患者為(wei)中(zhong)心進(jin)(jin)行研發(fa)創新，同(tong)時也積極開展與(yu)國(guo)內外優秀同(tong)行的(de)合作(zuo)(zuo)，在優勢(shi)互補中(zhong)促(cu)進(jin)(jin)創新來源(yuan)多(duo)元化，攜手推進(jin)(jin)醫藥(yao)產業(ye)健康可持續發(fa)展。
瓔(ying)(ying)(ying)黎藥(yao)業(ye)(ye)研(yan)發(fa)(fa)總(zong)裁兼上海瓔(ying)(ying)(ying)黎藥(yao)業(ye)(ye)總(zong)經(jing)理(li)許(xu)祖盛(sheng)博士表示：林普(pu)利塞(sai)是公司自(zi)主研(yan)發(fa)(fa)并成(cheng)功上市(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)第(di)一個(ge)創(chuang)新(xin)藥(yao)品，對瓔(ying)(ying)(ying)黎藥(yao)業(ye)(ye)來(lai)說是重大(da)的(de)(de)(de)(de)(de)里程(cheng)碑(bei)事件。感謝參(can)與林普(pu)利塞(sai)臨床研(yan)究的(de)(de)(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)、科學家、臨床醫(yi)(yi)生及合作者(zhe)(zhe)們的(de)(de)(de)(de)(de)付出，感謝監管(guan)部門(men)對林普(pu)利塞(sai)的(de)(de)(de)(de)(de)認可。我們很(hen)欣慰(wei)林普(pu)利塞(sai)迎來(lai)了(le)第(di)一個(ge)適(shi)應癥，為(wei)復(fu)發(fa)(fa)或難治性濾(lv)泡淋(lin)(lin)巴瘤患者(zhe)(zhe)提供(gong)了(le)全(quan)新(xin)、突破性的(de)(de)(de)(de)(de)治療(liao)選(xuan)擇(ze)。瓔(ying)(ying)(ying)黎藥(yao)業(ye)(ye)期待與恒(heng)瑞(rui)醫(yi)(yi)藥(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)深(shen)度(du)融(rong)合，全(quan)面加(jia)速(su)因他瑞(rui)?的(de)(de)(de)(de)(de)商(shang)業(ye)(ye)化進(jin)程(cheng)，為(wei)淋(lin)(lin)巴癌患者(zhe)(zhe)帶來(lai)治療(liao)和緩解的(de)(de)(de)(de)(de)新(xin)希望。同時，瓔(ying)(ying)(ying)黎藥(yao)業(ye)(ye)將繼續致(zhi)力于最大(da)化發(fa)(fa)揮(hui)林普(pu)利塞(sai)的(de)(de)(de)(de)(de)價(jia)值，更廣泛(fan)地評估其(qi)在其(qi)他適(shi)應癥上的(de)(de)(de)(de)(de)療(liao)效(xiao)，并繼續推進(jin)技術(shu)創(chuang)新(xin)與管(guan)線開發(fa)(fa)，早日惠(hui)及更多患者(zhe)(zhe)。
參考文獻：
[1] Lugui Qiu et al. 2022EHA.Abstract 1119
[2]中(zhong)國(guo)(guo)(guo)抗癌協會淋巴瘤專業(ye)委員會,中(zhong)國(guo)(guo)(guo)醫(yi)師協會腫瘤醫(yi)師分會,中(zhong)國(guo)(guo)(guo)醫(yi)療保健(jian)國(guo)(guo)(guo)際交流促進(jin)會腫瘤內科分會.中(zhong)國(guo)(guo)(guo)淋巴瘤治療指南(nan)(2021年版(ban))[J].中(zhong)華(hua)腫瘤雜志,2021,43(07):707-735.
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