2022-11-19
擬納入優先審評！恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼新適應癥上市加速
近日，恒(heng)瑞醫藥(yao)創新藥(yao)品馬來(lai)酸吡咯替尼片(pian)與曲妥珠單(dan)抗和(he)多西他賽(sai)聯(lian)合，適用于(yu)治療(liao)表皮生長因(yin)子受體2（HER2）陽(yang)性(xing)、晚期階段未接受過抗HER2治療(liao)的(de)復發或轉移性(xing)乳(ru)腺癌被國(guo)家藥(yao)品監(jian)督管理局藥(yao)品審評(ping)(ping)中心(xin)擬(ni)納(na)入優先審評(ping)(ping)品種公(gong)示(shi)名單(dan)。此前(qian)吡咯替尼該適應癥注冊申請(qing)(qing)已獲國(guo)家藥(yao)品監(jian)督管理局受理，并于(yu)本月初(chu)被擬(ni)納(na)入突破性(xing)治療(liao)品種公(gong)示(shi)名單(dan)，此次(ci)被納(na)入優先審評(ping)(ping)，將有助(zhu)于(yu)藥(yao)品注冊申請(qing)(qing)早日獲批，為乳(ru)腺癌患者提(ti)供一種新型的(de)晚期一線治療(liao)方案(an)。
根據2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。目前國內乳腺癌發病率增長迅速，已經位列女性腫瘤發病譜首位，并且近50%患者治療后會出現復發和轉移，HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的15%-20%[2]。HER2是乳(ru)腺(xian)癌(ai)預(yu)后較差的獨立(li)因子，HER2陽(yang)性乳(ru)腺(xian)癌(ai)具有侵襲性較高、進展快、死亡風險高的特點，其作(zuo)為(wei)藥物作(zuo)用的靶點被廣泛關(guan)注。
隨(sui)著(zhu)1998年首個(ge)HER2單克隆抗(kang)體藥物獲批(pi)以來，HER2陽性復發或轉移性乳腺(xian)癌患者的(de)(de)(de)無進(jin)(jin)展生存(cun)期(qi)(qi)（PFS）和總生存(cun)期(qi)(qi)（OS）較化療(liao)(liao)時代明(ming)顯延(yan)長(chang)。近年來，通過(guo)雙靶向(xiang)藥物的(de)(de)(de)聯合進(jin)(jin)行雙重阻斷的(de)(de)(de)抗(kang)HER2治(zhi)療(liao)(liao)模式在(zai)復發或轉移階段(duan)治(zhi)療(liao)(liao)中的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效及(ji)(ji)安全性不斷在(zai)臨床(chuang)試驗(yan)(yan)中得到驗(yan)(yan)證，如何制定更好的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)策略以惠及(ji)(ji)HER2陽性晚期(qi)(qi)乳腺(xian)癌患者是研究人員不斷探索的(de)(de)(de)課題。
吡咯(ge)(ge)替尼是恒瑞醫藥自主(zhu)研發的(de)一種小分子(zi)、不(bu)可逆、泛ErbB受體(ti)酪氨酸激酶抑制(zhi)劑，也是中國(guo)首(shou)個自主(zhu)研發的(de)HER1/HER2/HER4靶向藥物(wu)。吡咯(ge)(ge)替尼于(yu)2018年(nian)(nian)8月獲國(guo)家藥監局(ju)有條(tiao)件(jian)批(pi)準(zhun)上(shang)市，并于(yu)2020年(nian)(nian)7月獲得(de)完全批(pi)準(zhun)，獲批(pi)適(shi)應(ying)癥為聯(lian)合卡培他(ta)濱用(yong)于(yu)治(zhi)療表皮生長(chang)因子(zi)受體(ti)2（HER2）陽(yang)(yang)性、接(jie)受過曲妥(tuo)(tuo)珠(zhu)單抗的(de)復發或(huo)轉移性乳腺(xian)癌患者；2022年(nian)(nian)6月，馬來酸吡咯(ge)(ge)替尼片聯(lian)合曲妥(tuo)(tuo)珠(zhu)單抗和多西他(ta)賽用(yong)于(yu)HER2陽(yang)(yang)性早(zao)期或(huo)局(ju)部(bu)晚期乳腺(xian)癌患者的(de)新輔助治(zhi)療的(de)適(shi)應(ying)癥附條(tiao)件(jian)獲批(pi)上(shang)市。
與單克隆抗體藥物的作用機制不同，吡咯替尼可與HER1、HER2和HER4的胞內激酶區三磷酸腺苷（ATP）結合位點共價結合，同時也可以阻止HER家族同/異源二聚體形成，抑制自身磷酸化，阻止下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞生長[3]。將單(dan)克隆抗體藥物與小(xiao)分子酪(lao)氨酸激酶(mei)抑制(zhi)劑的(de)雙靶向(xiang)聯合應(ying)用(yong)于HER2陽性(xing)乳腺癌晚(wan)期治(zhi)療中，可為患者提供更多治(zhi)療方(fang)案。
2022年9月，在2022歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，馬來酸吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復發/轉移性乳腺癌的隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期臨床研究以大會簡要口頭報告的形式公布了研究結果。研究結果顯示[4]，主要(yao)研究(jiu)(jiu)終(zhong)點方面，吡咯替尼(ni)組(zu)研究(jiu)(jiu)者評估的(de)PFS達到24.3個月(yue)（vs對(dui)照組(zu)10.4個月(yue)，HR=0.41）；次(ci)要(yao)研究(jiu)(jiu)終(zhong)點方面，吡咯替尼(ni)組(zu)的(de)獨立評審委員會評估的(de)PFS達33.0個月(yue)（vs對(dui)照組(zu)10.4個月(yue)，HR=0.35)，吡咯替尼(ni)組(zu)和(he)對(dui)照組(zu)的(de)ORR分別為82.8%和(he)70.6%、中位(wei)DoR分別為25.9個月(yue)和(he)9.5個月(yue)。安(an)全(quan)(quan)(quan)性(xing)方面，研究(jiu)(jiu)的(de)總體耐受(shou)性(xing)良好(hao)，不良反應(ying)可控，總體安(an)全(quan)(quan)(quan)性(xing)數據與研究(jiu)(jiu)藥物(wu)的(de)已知安(an)全(quan)(quan)(quan)性(xing)特征一(yi)致，未(wei)發現新的(de)安(an)全(quan)(quan)(quan)信號。
多年來，恒瑞醫藥(yao)(yao)深刻(ke)關(guan)注中國乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)領域(yu)的治療現(xian)狀，持續探索(suo)更多乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)治療方案。除吡(bi)咯替(ti)尼(ni)外(wai)，公司目前還有多個創新(xin)藥(yao)(yao)產品(pin)布局(ju)乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)治療領域(yu)，覆(fu)蓋(gai)了多種乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)亞(ya)型和不同作用機制的藥(yao)(yao)物，涉及從晚期(qi)二線、晚期(qi)一線、新(xin)輔助(zhu)/輔助(zhu)各疾病階段適應癥(zheng)人群。
什么是優先審評？
藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)上(shang)市(shi)許(xu)可優先(xian)(xian)審(shen)(shen)評審(shen)(shen)批是(shi)國家(jia)為(wei)鼓勵研究和創(chuang)制新藥(yao)(yao)(yao)、解決臨床(chuang)急(ji)(ji)需短缺藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)等(deng)而設立(li)的(de)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)快速上(shang)市(shi)通(tong)道。2020年7月，國家(jia)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)監督管理局發布《藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)上(shang)市(shi)許(xu)可優先(xian)(xian)審(shen)(shen)評審(shen)(shen)批工作程序（試行(xing)）》，明確列出六(liu)大類情況可申請適(shi)用優先(xian)(xian)審(shen)(shen)評審(shen)(shen)批，包括具有明顯(xian)臨床(chuang)價值(zhi)的(de)臨床(chuang)急(ji)(ji)需短缺藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)、突破性(xing)治療(liao)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)、附條件(jian)批準(zhun)、兒童(tong)用藥(yao)(yao)(yao)等(deng)情形都(dou)可通(tong)過(guo)優先(xian)(xian)審(shen)(shen)評審(shen)(shen)批程序來(lai)加快審(shen)(shen)評、審(shen)(shen)批。優先(xian)(xian)審(shen)(shen)評審(shen)(shen)批的(de)適(shi)用對象雖然(ran)經過(guo)多次(ci)變革，但萬變不離(li)其(qi)宗(zong)的(de)是(shi)該(gai)程序始終(zhong)堅持以患者為(wei)中心，以臨床(chuang)價值(zhi)為(wei)導向(xiang)。近(jin)年來(lai)，越來(lai)越多的(de)重磅創(chuang)新產品(pin)(pin)(pin)通(tong)過(guo)這一“綠色(se)通(tong)道”加快了上(shang)市(shi)進程。
參考文(wen)獻：
[1]. GLOBOCAN database. Accessed August 2020
[2]. Slamon, D.J., et al., Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science, 1989. 244(4905): p. 707-12
[3]. Xuhong JC., et al., Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer. Am J Cancer Res. 2019 Oct 1;9(10):2103-2119
[4]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022. LBA19