2022-12-13
2022 SABCS | 恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼多項研究入選，聚焦乳腺癌治療
2022年12月(yue)6日至10日，第45屆圣(sheng)安(an)東尼(ni)奧(ao)乳腺(xian)癌(ai)研(yan)討會（SABCS）在美國(guo)圣(sheng)安(an)東尼(ni)奧(ao)舉行，來自(zi)世界(jie)各地的上萬名臨床醫生(sheng)(sheng)和(he)科學家參加會議。SABCS是由(you)美國(guo)癌(ai)癥(zheng)研(yan)究協會（AACR）和(he)美國(guo)德(de)克薩斯大(da)學健康(kang)科學中心癌(ai)癥(zheng)治療和(he)研(yan)究中心（CTRC）共同主辦(ban)的年度活動，是乳腺(xian)癌(ai)研(yan)究領域規模巨(ju)大(da)、頗(po)負(fu)盛名的國(guo)際性學術會議，旨在為國(guo)際學術界(jie)、醫生(sheng)(sheng)和(he)研(yan)究人員提供有關乳腺(xian)癌(ai)和(he)癌(ai)前病變的實驗生(sheng)(sheng)物學、病因學、預(yu)防(fang)、診斷和(he)治療的最新信息。
恒瑞醫藥(yao)(yao)作為(wei)創(chuang)新型國際化制(zhi)藥(yao)(yao)企業，長期深(shen)耕(geng)包(bao)括乳(ru)腺癌在內的(de)腫瘤治療(liao)(liao)(liao)等(deng)領域(yu)開展創(chuang)新研發(fa)(fa)。本次大會上，涉及公司(si)創(chuang)新藥(yao)(yao)吡咯(ge)替尼治療(liao)(liao)(liao)乳(ru)腺癌的(de)多項研究入選，較(jiao)為(wei)全面地(di)展示了這款中國首個(ge)自主(zhu)研發(fa)(fa)抗HER1/HER2/HER4靶向藥(yao)(yao)在乳(ru)腺癌治療(liao)(liao)(liao)中的(de)顯(xian)著特(te)點和潛力。
01
研究名稱：吡咯替尼聯合卡培他濱治療曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性晚期乳腺癌的單臂、多中心Ⅱ期臨床研究（PICTURE研究）[1]
主要研究者：胡夕春教授（復旦大(da)學附(fu)屬腫瘤醫院）
2019年(nian)6月(yue)-2021年(nian)9月(yue)，PICTURE研(yan)究在中國17家研(yan)究中心(xin)入組(zu)了100名曲(qu)妥珠(zhu)單抗原發耐藥的(de)乳腺(xian)癌患者。截至2022年(nian)8月(yue)31日，中位(wei)(wei)隨訪時間(jian)20.1個月(yue)（range：1.3-38.2），66個PFS事件(jian)。主(zhu)要(yao)研(yan)究終(zhong)點中位(wei)(wei)無進展(zhan)生存期（mPFS）為(wei)11.8個月(yue)（95%CI，8.4-15.1），超過預(yu)設(she)，達到(dao)了主(zhu)要(yao)研(yan)究終(zhong)點。研(yan)究安(an)全(quan)性結果與(yu)既(ji)往報道的(de)吡咯替尼聯(lian)合卡培他濱(bin)治療方案安(an)全(quan)性數據一致(zhi)。
既往針對曲妥珠單抗原發性耐藥，依維莫司+曲妥珠單抗+長春瑞濱在Ⅲ期BOLERO-3研究的mPFS為7.0個月[2]；阿法替尼+長春瑞濱在Ⅲ期LUX-Breast 1研究的mPFS為5.5個月[3]；拉帕替尼聯合卡培他濱在一項Ⅱ期研究報道的數據為6.0個月[4]。而在(zai)PICTURE研(yan)究(jiu)中，吡(bi)咯(ge)替尼聯合卡(ka)培他濱的mPFS達到(dao)11.8個月，數值上較既往報(bao)道的前(qian)瞻性(xing)研(yan)究(jiu)或回顧性(xing)亞組數據(ju)有明顯延長(chang)，進一(yi)步夯實吡(bi)咯(ge)替尼在(zai)既往曲妥經治人群中的治療地位。
PICTURE研(yan)(yan)究結果表明，對于曲(qu)妥珠單抗原發耐(nai)藥的(de)患者，吡咯替尼聯合卡培(pei)他濱是目前理想的(de)治療方案(an)，為(wei)這部分相對難(nan)治、缺(que)少有效(xiao)研(yan)(yan)究數據的(de)人群提供(gong)了新的(de)選擇。
02
研究名稱：吡咯替尼聯合曲妥珠單抗雙靶向新輔助治療HER2陽性乳腺癌的前瞻性、多中心、單臂研究[5]
主要研究者：姜軍教(jiao)授（陸軍軍醫大學(xue)西南醫院）
自2020年5月(yue)至2022年5月(yue)期間，該研究(jiu)從全國(guo)18家中心入組了175例II-III期HER2陽(yang)性乳腺癌患者(zhe)。主要(yao)研究(jiu)終點為總(zong)病(bing)理(li)完全緩(huan)解率(lv)(lv)，次(ci)要(yao)研究(jiu)終點包括客(ke)觀(guan)緩(huan)解率(lv)(lv)、無病(bing)生(sheng)存(cun)期、總(zong)生(sheng)存(cun)期和(he)安全性。
該研究(jiu)中的(de)(de)(de)156例患者接受(shou)了手術(shu)治療并有可評估(gu)的(de)(de)(de)病理學資料(liao)，146例患者完成8個(ge)周期治療后(hou)接受(shou)了手術(shu)。結果顯示(shi)，在可評估(gu)集，總(zong)病理學完全(quan)(quan)緩解(tpCR)率為68.6%(107/156；95%CI，60.7%-75.8%)；HR陰(yin)性人群的(de)(de)(de)tpCR率為74.0% [95%CI, 62.4%-83.5%]；HR陽性人群的(de)(de)(de)tpCR率為63.9% [95%CI, 52.6%-74.1%]。在可評估(gu)集，客觀緩解率(ORR)為89.1% [95%CI，83.1%-93.5%]，其中29例(18.6%)獲得完全(quan)(quan)緩解(CR)，110例(70.5%)獲得部分緩解(PR)。安(an)全(quan)(quan)性方(fang)面(mian)，未(wei)發現新(xin)的(de)(de)(de)安(an)全(quan)(quan)性信號。
姜軍(jun)教(jiao)授團隊牽(qian)頭開展的(de)(de)這項研究(jiu)的(de)(de)優秀tpCR代(dai)表著吡咯替尼在HER2陽性早期乳(ru)腺(xian)癌(ai)新輔(fu)助治(zhi)療(liao)的(de)(de)地位得到(dao)進一步鞏固驗證。
03
研究名稱：HER2陽性高危乳腺癌患者以曲妥珠單抗為基礎的輔助治療后接受吡咯替尼強化治療—一項多中心、開放性、Ⅱ期臨床研究（PERSIST研究）[6]
主要研究者：曹飛麟教授(shou)（浙江省臺(tai)州醫院）
患者(zhe)為18-75歲，ECOG評(ping)分0-1的HER2陽性女性乳腺癌患者(zhe)，先(xian)前完成了一年(nian)以曲妥珠(zhu)單抗為基礎的輔助治(zhi)(zhi)(zhi)療，且距輔助治(zhi)(zhi)(zhi)療完成時間在半年(nian)內。患者(zhe)入(ru)組后(hou)接受半年(nian)的吡(bi)咯替(ti)尼治(zhi)(zhi)(zhi)療或一年(nian)的吡(bi)咯替(ti)尼治(zhi)(zhi)(zhi)療，吡(bi)咯替(ti)尼劑量為400mg/天。主要研究終點是2年(nian)無浸潤性腫瘤復發生(sheng)存(cun)（iDFS）率。
2019年(nian)1月(yue)至(zhi)(zhi)2022年(nian)2月(yue)期間，141名(ming)符(fu)合(he)條(tiao)件(jian)的(de)患(huan)者(zhe)入(ru)組，并接受(shou)吡咯替尼(ni)(ni)治療。最(zui)終130名(ming)患(huan)者(zhe)納(na)入(ru)全(quan)分(fen)析集（FAS）。截(jie)至(zhi)(zhi)2022年(nian)10月(yue)10日(ri)，130名(ming)患(huan)者(zhe)的(de)中位隨訪時間為24個月(yue)（IQR 18-34個月(yue)）。6名(ming)患(huan)者(zhe)（4.6%）發(fa)生了(le)iDFS事(shi)(shi)(shi)件(jian)。接受(shou)吡咯替尼(ni)(ni)一年(nian)治療的(de)94名(ming)患(huan)者(zhe)中，3名(ming)患(huan)者(zhe)發(fa)生了(le)iDFS事(shi)(shi)(shi)件(jian)（3.2%）；接受(shou)吡咯替尼(ni)(ni)半年(nian)治療的(de)36名(ming)患(huan)者(zhe)中，3名(ming)患(huan)者(zhe)發(fa)生了(le)iDFS事(shi)(shi)(shi)件(jian)（8.3%）。
研(yan)(yan)究(jiu)結果表(biao)明，高危早期(qi)或局部晚期(qi)HER2陽(yang)性乳腺癌患者在曲妥珠單(dan)抗為基礎的(de)輔助(zhu)治療后接受(shou)吡咯(ge)(ge)替(ti)尼強化治療，初(chu)步(bu)獲(huo)益顯(xian)著，且有較強耐受(shou)性，吡咯(ge)(ge)替(ti)尼輔助(zhu)強化治療為HER2陽(yang)性高危乳腺癌患者帶來(lai)新的(de)希望。目前(qian)該研(yan)(yan)究(jiu)正(zheng)在繼(ji)續隨訪來(lai)確定(ding)吡咯(ge)(ge)替(ti)尼強化治療的(de)長期(qi)獲(huo)益。
04
研究名稱：吡咯替尼聯合曲妥珠單抗及紫杉類、卡鉑新輔助治療HER2陽性早期乳腺癌的多中心、單臂臨床研究[7]
主要研究者：過(guo)兆基(ji)教授（蘇(su)州(zhou)大(da)學附屬第一醫院乳腺外科）
本研(yan)究是一項多(duo)中(zhong)心、單臂(bei)II期(qi)臨床研(yan)究，納入確診HER2陽性(xing)II-III期(qi)初治(zhi)的(de)乳腺癌患者，給予吡(bi)咯替尼，曲妥珠單抗，多(duo)西他(ta)賽或白(bai)蛋白(bai)紫杉醇以(yi)及卡鉑，新(xin)輔(fu)助治(zhi)療6周(zhou)期(qi)后手(shou)術。研(yan)究的(de)主要終點是總完(wan)全(quan)(quan)病(bing)理緩(huan)解（tpCR，ypT0/is，ypN0），次要終點為乳腺完(wan)全(quan)(quan)病(bing)理緩(huan)解（bpCR，ypT0/is）、EFS、DFS以(yi)及安全(quan)(quan)性(xing)。
從2020年(nian)10月至(zhi)2022年(nian)3月，7家分中(zhong)心共入組(zu)35例患者。截止時研究者評(ping)估的(de)(de)(de)tpCR率為(wei)(wei)(wei)59.4%（19/32, [95% CI 40.8-75.8]），其(qi)中(zhong)HR陰性(xing)的(de)(de)(de)tpCR率為(wei)(wei)(wei)68.6%，HR陽性(xing)的(de)(de)(de)為(wei)(wei)(wei)50%。且接受有效性(xing)評(ping)估的(de)(de)(de)32例受試者都有臨床(chuang)獲益，其(qi)中(zhong)28例（87.5%）為(wei)(wei)(wei)部分緩解（PR），4例（12.5%）為(wei)(wei)(wei)疾(ji)病穩定（SD）。未(wei)發現新(xin)的(de)(de)(de)安全性(xing)信號。本研究結果顯(xian)示吡咯替尼聯合曲妥(tuo)珠單抗及化(hua)療能夠為(wei)(wei)(wei)HER2陽性(xing)早期乳腺(xian)癌患者帶(dai)來明確獲益，在保證有效的(de)(de)(de)pCR率的(de)(de)(de)同時，進(jin)一步(bu)豐(feng)富了臨床(chuang)的(de)(de)(de)治療選(xuan)擇。
多(duo)年(nian)來，恒瑞醫藥深刻關注中國乳(ru)腺(xian)癌(ai)領域的治療(liao)現狀(zhuang)，持續探索更多(duo)治療(liao)方案。除了吡咯替尼，公司目前還有多(duo)個創新(xin)藥產品布局乳(ru)腺(xian)癌(ai)治療(liao)領域，覆蓋了多(duo)種乳(ru)腺(xian)癌(ai)亞(ya)型和(he)不同作用機(ji)制的藥物，涉(she)及從(cong)晚期二線(xian)、晚期一(yi)線(xian)、新(xin)輔助(zhu)(zhu)/輔助(zhu)(zhu)各(ge)疾病階段適應癥人群。
未來(lai)，恒瑞醫藥(yao)將始終堅持(chi)“科技為本，為人類創造健康生(sheng)活”的使命(ming)，持(chi)續(xu)圍(wei)繞包括乳(ru)腺癌治療在內(nei)的臨床亟需推進創新研(yan)發，努力(li)研(yan)制更(geng)多新藥(yao)、好(hao)藥(yao)，更(geng)好(hao)惠及廣(guang)大患者。
參考文(wen)獻：
[1] Li H, Huang J, et al.Efficacy and safety of pyrotinib-based therapy in the treatment of HER2-positive breast cancer patients with brain metastases：a multi-center real-world study. 2022 SABCS Poster P1-14-03.
[2] André F, O', Regan R, et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. 15(6): 580-91.
[3]Harbeck N, Huang CS, Hurvitz S, et al. Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment (LUX-Breast 1): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016. 17(3): 357-366.
[4] Bian L, Wang T, Zhang S, Jiang Z. Trastuzumab plus capecitabine vs. lapatinib plus capecitabine in patients with trastuzumab resistance and taxane-pretreated metastatic breast cancer. Tumour Biol. 2013. 34(5): 3153-8.
[5] Shi Q, Qi X,et al.Epirubicin, cyclophosphamide and pyrotinib followed by docetaxel, trastuzumab and pyrotinib as neoadjuvant therapy for stage II-III HER2-positive breast cancer: a single-arm, multicenter phase 2 trial. 2022 SABCS Poster OT2-22-01.
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[7] Zhou H, Wang L,et al.Combination of pyrotinib with trastuzumab, taxanes and platinum as neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive early or locally advanced breast cancer: a multicenter phase II trial. 2022 SABCS Poster P2-01-07.