2023-03-08
恒瑞創新藥卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼非小細胞肺癌研究發表于JTO
近日，由中國醫學科學院腫瘤醫院高樹庚教授團隊開展的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療可切除非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期前瞻性、單臂臨床研究（ChiCTR2000033588）結果在線發表于Journal of Thoracic Oncology（IF：20.131）[1]。研(yan)究結果(guo)顯示卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼(ni)新(xin)輔(fu)助(zhu)治(zhi)(zhi)療NSCLC的(de)主(zhu)要病理緩(huan)解率（MPR）為57%，病理完全(quan)緩(huan)解率（pCR）為23%，且安(an)全(quan)性可(ke)(ke)控；本(ben)研(yan)究是全(quan)球首(shou)個報道抗PD-1抗體聯合抗血管生成藥物(wu)的(de)去化療方案在可(ke)(ke)切除(chu)NSCLC新(xin)輔(fu)助(zhu)治(zhi)(zhi)療中的(de)應用，這可(ke)(ke)能為NSCLC新(xin)輔(fu)助(zhu)治(zhi)(zhi)療提供新(xin)的(de)治(zhi)(zhi)療選(xuan)擇。
對于可切除的非小細胞肺癌（NSCLC），手術一直被認為是最有效的治療手段。然而術后仍有30%~77%的患者復發，長期生存率很低[2]。免疫治療在晚期NSCLC中取得的突破性進展徹底改變了其治療模式，將晚期NSCLC的系統治療轉向可切除NSCLC的術前新輔助治療[3-4]。CheckMate 816研究也表明，與化療相比，新輔助免疫聯合化療能夠有效提高可切除NSCLC患者的pCR率，并顯著延長無事件生存期（EFS）[5]。然(ran)而，對于(yu)新輔助治療(liao)最佳的治療(liao)策略，特別是對于(yu)不能耐受或拒絕(jue)化療(liao)的患者，尚未可知。
臨床前和臨床研究表明，抗血管生成治療和免疫療法的結合可以產生協同抗腫瘤效果[6]。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在晚期NSCLC中表現出令人鼓舞的抗腫瘤作用和可接受的毒性[7-8]。然而，這種組合在NSCLC新(xin)輔(fu)助治(zhi)(zhi)療中(zhong)的(de)作用(yong)尚不清(qing)楚。因(yin)此，本研究旨在評估卡瑞(rui)利珠單抗聯合阿帕替尼在可切除NSCLC患者新(xin)輔(fu)助治(zhi)(zhi)療中(zhong)的(de)療效與安全(quan)性。
研究設計
這(zhe)是一項在(zai)中國醫學科學院腫瘤醫院開(kai)展的(de)前瞻性、單(dan)臂Ⅱ期(qi)臨床試驗（圖1）。納入(ru)經組(zu)織學證(zheng)實可切除ⅡA-ⅢB期(qi)（ⅢB期(qi)僅限T3N2M0）的(de)18歲(sui)至(zhi)70歲(sui)NSCLC患(huan)者；ECOG PS評分為0或1，根據RECIST v1.1標準至(zhi)少有一個可測量的(de)靶病(bing)灶。主要(yao)終點(dian)(dian)是療(liao)效分析集(ji)（EAS）中的(de)MPR率（定(ding)義為MPR患(huan)者的(de)比例(li)）；次要(yao)終點(dian)(dian)包括pCR率、客觀緩(huan)解率（ORR）、疾病(bing)控制(zhi)率（DCR）、無(wu)病(bing)生存期(qi)（DFS）、無(wu)事件生存期(qi)（EFS）和安全(quan)性；還探討了影像學、組(zu)織和血(xue)液生物標志(zhi)物與療(liao)效之(zhi)間的(de)相關性。
圖1 研究設計
研究結果
自2020年11月9日至2022年2月16日共有(you)91例(li)(li)(li)(li)患者(zhe)進行(xing)(xing)篩(shai)選，最(zui)終納入78例(li)(li)(li)(li)患者(zhe)。78例(li)(li)(li)(li)患者(zhe)中，40例(li)(li)(li)(li)（51%）為Ⅲ期患者(zhe)，其(qi)中11例(li)(li)(li)(li)（14%）為可切除的ⅢB期。鱗癌59例(li)(li)(li)(li)（76%），N2淋巴結受累27例(li)(li)(li)(li)（35%）。共有(you)65例(li)(li)(li)(li)（83%）行(xing)(xing)手(shou)術(shu)切除，其(qi)中37例(li)(li)(li)(li)（57%）行(xing)(xing)胸(xiong)腔鏡手(shou)術(shu)（VATS），另(ling)有(you)3例(li)(li)(li)(li)（5%）患者(zhe)在VATS術(shu)中轉為開胸(xiong)手(shou)術(shu)。65例(li)(li)(li)(li)患者(zhe)（100%）均達到R0手(shou)術(shu)切除。7例(li)(li)(li)(li)（11%）患者(zhe)出現手(shou)術(shu)并(bing)發癥(zheng)，其(qi)中肺炎3例(li)(li)(li)(li)（5%）。
新輔(fu)助治療后，65例(li)達(da)到(dao)(dao)R0手術切除(chu)的(de)患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)，2例(li)（3%）達(da)到(dao)(dao)CR，32例(li)（49%）PR，ORR為52%（95% CI 40%~65%）。在65例(li)手術切除(chu)患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)，37例(li)（57%，95 %CI 44%~69%）達(da)到(dao)(dao)MPR，其(qi)中(zhong)3例(li)（25%，95%CI 5%~57%）為肺(fei)腺癌，34例(li)（64%，95% CI 50%~77%）為鱗狀細胞NSCLC；15例(li)患(huan)(huan)者(zhe)（23%，95% CI 14%~35%）達(da)到(dao)(dao)pCR，均為鱗癌（圖2）。在78例(li)入組患(huan)(huan)者(zhe)的(de)全分析集（FAS）中(zhong)，37例(li)（47%，95% CI 36%~59%）患(huan)(huan)者(zhe)達(da)到(dao)(dao)MPR，15例(li)（19%，95% CI 11%~30%）達(da)到(dao)(dao)pCR。
圖2 新輔助治療后手術切除(chu)患者病理緩解的瀑(pu)布圖
78例(li)入(ru)組的患者中，61例(li)（78%）術前行PET-CT評估。SUVmax下(xia)(xia)降與病理(li)緩解(jie)（R=0.619，P<0.0001）之間存在顯著相關性。根據ROC曲線，SUVmax下(xia)(xia)降率為(wei)-32%，預測(ce)MPR的敏(min)感(gan)度(du)（93%）和特異度(du)（91%）最高(gao)。（圖3）
圖3 SUVmax下降(jiang)與(yu)病理緩解(jie)的相關性
接受(shou)手術切除(chu)的(de)患(huan)(huan)者(zhe)中，與(yu)SD/PD和沒有達(da)(da)(da)到(dao)MPR的(de)患(huan)(huan)者(zhe)相(xiang)比，影(ying)像學CR/PR（P=0.05）和達(da)(da)(da)到(dao)MPR（P=0.0088）的(de)患(huan)(huan)者(zhe)在治(zhi)療前PD-L1表(biao)達(da)(da)(da)水(shui)平(ping)總體上(shang)較高，而治(zhi)療后的(de)腫(zhong)瘤PD-L1表(biao)達(da)(da)(da)（P > 0.05）沒有顯著差(cha)異。（圖4）
圖4 PD - L1表(biao)達水平(ping)與新(xin)輔助治療的反應
對(dui)65例接受(shou)手術治療(liao)的(de)患(huan)者(zhe)進行二代測序，KRAS（50%）、TP53（25%）和ARID1B（17%）是(shi)肺(fei)腺癌中(zhong)最常見的(de)突(tu)變(bian)(bian)基因；在鱗狀(zhuang)細胞(bao)癌中(zhong)，Tp53（85%）和Lrp1B（47%）最常見（圖5）。與(yu)低腫瘤突(tu)變(bian)(bian)負荷(he)（TMB）的(de)患(huan)者(zhe)相比，高TMB患(huan)者(zhe)具有更好的(de)MPR和pCR傾向(xiang)性，但(dan)差異無統計學意義(yi)（P=0.1691和P=0.3847）。
圖5 二代測(ce)序分析
研究比(bi)(bi)較了(le)不同時間點(dian)的(de)(de)ctDNA濃度和(he)ctDNA動(dong)態變化（圖(tu)6）。隨著新輔助(zhu)治(zhi)療的(de)(de)進(jin)行，未(wei)達(da)到pCR/MPR的(de)(de)患(huan)者(zhe)術前ctDNA濃度高于達(da)到pCR/MPP的(de)(de)患(huan)者(zhe)；就ctDNA動(dong)態變化而言，與(yu)未(wei)達(da)到MPR/pCR的(de)(de)患(huan)者(zhe)相比(bi)(bi)，MPR/pCR患(huan)者(zhe)在TP2和(he)TP3時ctDNA陽(yang)性(xing)患(huan)者(zhe)百分比(bi)(bi)顯著降低(di)（圖(tu)7）。
圖6 四個不(bu)同時間(jian)點的(de)ctDNA濃(nong)度
圖7 ct-DNA動態變化Sankey圖
對52例患者中的256個(ge)候選差異甲基(ji)化區(qu)域（DMR）進行分析，MPR組中HOXA9與SEPT9平(ping)均治療前CpG位點甲基(ji)化水(shui)平(ping)顯著低于非MPR組，表明HOXA9和SEPT9的甲基(ji)化水(shui)平(ping)對MPR具有(you)預測價值(zhi)。
研究結論
本研究達到其主要終點，在接受手術患者中，MPR率為57%，pCR率23%。在FAS集中，患者的MPR率和pCR率分別為47%和19%。在鱗癌患者中觀察到的病理反應要優于腺癌（MPR:64% vs. 25.0%；pCR:23% vs. 0%）。腺癌和鱗狀NSCLC對新輔助免疫治療的反應仍存在爭論。NADIM研究顯示，與鱗狀NSCLC相比，腺癌患者的MPR和pCR更高，而其他研究報告了相反的結果[9-11]。
初步探討了PET-CT在新輔助免疫治療中的預測作用，揭示了SUVmax降低與病理緩解之間的顯著相關性，將SUVmax下降的閾值設定為-32%，預測達到病理緩解的敏感性和特異性分別為91%和93%。PD-L1高表達對接受卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療患者達到MPR也具有潛在的預測價值，在可切除口腔鱗狀細胞癌患者中也有同樣的發現[12]。
ctDNA水平和清除率能早期預測接受新輔助治療的可手術NSCLC患者的病理反應和術后疾病復發[13-14]。在我們的探索性分析中，ctDNA濃度和狀態可能是病理緩解的早期預測因素。并通過分析發現HOXA9和SEPT9甲基化水平對MPR的潛在預測價值，這一發現與先前在早期非小細胞肺癌和結直腸癌中的研究一致[15-16]。
研究中觀察到卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的治療相關不良反應與已發表的數據一致[17-19]，沒(mei)有出現新(xin)的安全性(xing)信號。免疫相(xiang)關AE也如預期，并且可(ke)控(kong)。此外，卡瑞利珠單抗(kang)聯(lian)合阿帕替尼新(xin)輔助治療后并未影(ying)響手術的可(ke)行性(xing)。
總之，這是(shi)首個報道(dao)在(zai)可(ke)(ke)切除NSCLC的(de)新(xin)輔助治療(liao)中使用抗(kang)PD-1抗(kang)體聯(lian)(lian)合(he)抗(kang)血管(guan)生成藥物的(de)臨(lin)床研究數據。在(zai)ⅡA-ⅢB期可(ke)(ke)切除NSCLC患(huan)者中，卡瑞(rui)利珠(zhu)單抗(kang)聯(lian)(lian)合(he)阿帕替尼新(xin)輔助治療(liao)顯示出(chu)良好(hao)的(de)療(liao)效(xiao)和(he)可(ke)(ke)控制的(de)不良反(fan)應(ying)，這可(ke)(ke)能是(shi)NSCLC新(xin)輔助治療(liao)的(de)潛在(zai)新(xin)的(de)治療(liao)選(xuan)擇。
總結
這是全球首(shou)個報道抗(kang)(kang)PD-1抗(kang)(kang)體(ti)聯合抗(kang)(kang)血管生成藥(yao)物(wu)的去化療方案在(zai)可切除NSCLC新輔助治療中的療效(xiao)與(yu)安全性數(shu)據；
該(gai)研究達(da)到(dao)(dao)主要終點，57%的手術(shu)患者達(da)到(dao)(dao)MPR，pCR率為(wei)23%；
在鱗狀(zhuang)細胞癌患(huan)者中達到MPR/pCR率高(gao)于腺癌患(huan)者；
與治療相(xiang)關的(de)(de)(de)不良反應是(shi)可控的(de)(de)(de)，沒有報告新(xin)的(de)(de)(de)安全信號；
新輔助卡瑞利(li)珠(zhu)單抗聯合阿(a)帕替尼治療并未影響手術的可(ke)行性；
此(ci)外，通過病理反(fan)應的(de)生(sheng)物標志物預測確定潛(qian)在獲益(yi)人群。
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