2023-04-22
恒瑞醫藥吡咯替尼（艾瑞妮?)新適應癥獲批，為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供一線治療新選擇
近日，恒(heng)瑞(rui)醫藥(yao)收(shou)到國家藥(yao)品監(jian)督管理局（NMPA）核準(zhun)簽發的(de)《藥(yao)品注(zhu)冊證書(shu)》，批準(zhun)公司自主(zhu)研發的(de)人表(biao)皮(pi)生長(chang)因子(zi)1/2/4(HER1/HER2/HER4)靶向藥(yao)物(wu)吡咯替(ti)尼（艾瑞(rui)妮?）聯合(he)(he)(he)曲妥(tuo)珠(zhu)單抗和多西他賽用于HER2陽性(xing)晚(wan)(wan)期(qi)乳(ru)(ru)腺癌一線治(zhi)療(liao)(liao)(liao)，這是(shi)中(zhong)國首個獲(huo)批的(de)受體酪氨酸激(ji)酶(mei)抑(yi)制劑（TKI）聯合(he)(he)(he)大分子(zi)抗體藥(yao)物(wu)用于治(zhi)療(liao)(liao)(liao)晚(wan)(wan)期(qi)乳(ru)(ru)腺癌的(de)雙靶組合(he)(he)(he)，為晚(wan)(wan)期(qi)乳(ru)(ru)腺癌患(huan)者帶來用藥(yao)新選(xuan)擇。此(ci)次獲(huo)批的(de)適應癥為本品與曲妥(tuo)珠(zhu)單抗和多西他賽聯合(he)(he)(he)，適用于治(zhi)療(liao)(liao)(liao)表(biao)皮(pi)生長(chang)因子(zi)受體2（HER2）陽性(xing)、晚(wan)(wan)期(qi)階段未接受過抗HER2治(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)復發或轉移性(xing)乳(ru)(ru)腺癌患(huan)者。
本次適應癥獲批上市，是基于一項隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期臨床研究（PHILA研究，研究編號HR-BLTN-III-MBC-C）。研究結果表明[1]，對(dui)于晚(wan)期(qi)階(jie)段未接受過任何抗HER2治療(liao)的HER2陽性(xing)乳腺癌患(huan)者，接受馬來酸吡咯替尼(ni)片聯(lian)合(he)(he)曲妥珠(zhu)單抗和(he)多西他賽(sai)治療(liao)，具(ju)有顯著(zhu)的無進展生存期(qi)（PFS）獲益和(he)可(ke)耐受的安全性(xing)，主要(yao)終點(dian)為研究者評估PFS，中位值達到(dao)24.3個(ge)月，為目前(qian)經III期(qi)試驗(yan)證實的HER2陽性(xing)晚(wan)期(qi)乳腺癌一線治療(liao)最長PFS獲益組(zu)合(he)(he)。
大小分子聯合獲益顯著
HER2陽性乳腺癌治療取得突破進展
本次吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2陽性乳腺癌晚期一線治療適應癥的獲批，是基于PHILA研究取得的突破結果。該研究成果在2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上進行口頭報告[1]，受到(dao)廣大(da)專(zhuan)家學者(zhe)密切關注。
PHILA研(yan)(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)是一項評價吡咯替(ti)尼聯合曲妥珠(zhu)單(dan)抗和(he)(he)多西他賽對比安(an)慰劑(ji)聯合曲妥珠(zhu)單(dan)抗和(he)(he)多西他賽一線治(zhi)療HER2陽性(xing)復發/轉移性(xing)乳腺癌的(de)III期臨床研(yan)(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)，由中(zhong)國醫學科學院(yuan)(yuan)腫瘤醫院(yuan)(yuan)徐兵(bing)河院(yuan)(yuan)士(shi)擔任(ren)主要研(yan)(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)者，全國40家中(zhong)心共(gong)同(tong)參與，共(gong)入組590例(li)受試者。2022年8月，該(gai)研(yan)(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)完成主要研(yan)(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)終點PFS的(de)期中(zhong)分析，獨立數據監查委員會（IDMC）判定(ding)主要終點期中(zhong)分析結果達到方(fang)案預設(she)的(de)優(you)效標準(zhun)。
研究結果顯示[1]，主要(yao)研究(jiu)終點：研究(jiu)者(zhe)(zhe)評估的(de)中(zhong)位(wei)PFS試驗組(zu)(zu)達(da)到(dao)24.3個(ge)月(yue)（對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)10.4個(ge)月(yue)，HR=0.41）；次要(yao)研究(jiu)終點：獨立評審委員會評估的(de)中(zhong)位(wei)PFS試驗組(zu)(zu)達(da)33.0個(ge)月(yue)（對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)10.4個(ge)月(yue)，HR=0.35)，試驗組(zu)(zu)和對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)的(de)ORR分別為82.8%和70.6%、中(zhong)位(wei)DoR分別為25.9個(ge)月(yue)和9.5個(ge)月(yue)。亞組(zu)(zu)分析(xi)中(zhong)曲(qu)妥(tuo)珠單抗經治(zhi)亞組(zu)(zu)中(zhong)位(wei)PFS尚未達(da)到(dao)（對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)9.3個(ge)月(yue)，HR=0.23），顯示出吡咯替尼聯合(he)曲(qu)妥(tuo)珠單抗和多西他賽的(de)（以下簡稱(cheng)PyHT）方案對(dui)(dui)于曲(qu)妥(tuo)珠單抗經治(zhi)患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)優異療效(xiao)。安(an)全(quan)(quan)性方面，研究(jiu)的(de)總(zong)體耐受性良(liang)好，不良(liang)反應可控，總(zong)體安(an)全(quan)(quan)性數據與(yu)研究(jiu)藥物的(de)已知安(an)全(quan)(quan)性特征一致，未發(fa)現新的(de)安(an)全(quan)(quan)信(xin)號。
PHILA研究(jiu)的積極結(jie)果(guo)，證實了“TKI聯合(he)大分(fen)子(zi)抗體藥物”雙靶組合(he)一線治療HER2陽性(xing)晚期乳腺(xian)癌具有顯著(zhu)的臨床獲益和可(ke)耐受的安全性(xing)。
2022年9月(yue)，PHILA研究一(yi)(yi)經公布(bu)，同年《?中國晚期(qi)乳(ru)腺(xian)(xian)癌規范診療(liao)指(zhi)南(nan)(nan)（2022版(ban)）》（PyHT為(wei)IB級推薦方案）和《?中國抗(kang)癌協會(hui)診治(zhi)指(zhi)南(nan)(nan)與規范（?2022年精要版(ban)）》（PyHT為(wei)“考慮”方案）均將PyHT方案納入HER2陽(yang)性晚期(qi)乳(ru)腺(xian)(xian)癌一(yi)(yi)線治(zhi)療(liao)推薦。2023年4月(yue)公布(bu)的(de)更新(xin)版(ban)《中國臨床腫瘤(liu)學會(hui)（CSCO）乳(ru)腺(xian)(xian)癌診療(liao)指(zhi)南(nan)(nan)》中，已(yi)將該方案作為(wei)HER2陽(yang)性晚期(qi)乳(ru)腺(xian)(xian)癌曲妥珠(zhu)單(dan)抗(kang)治(zhi)療(liao)敏感的(de)I級推薦（2A）。
乳腺癌治療負擔沉重
臨床需求亟待滿足
乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。統計數據表明[2]，2020年全球新確診的女性乳腺癌發病人數約有226.1萬例，占女性所有新發惡性腫瘤病例的24.5%。根據2022年國家癌癥中心（NCC）發布的統計數據[3]，乳(ru)腺(xian)癌已成為中(zhong)國(guo)發病(bing)(bing)率第一(yi)、女性(xing)惡性(xing)腫瘤(liu)(liu)死亡率第五的(de)(de)惡性(xing)腫瘤(liu)(liu)，是(shi)15-59歲(sui)和60+歲(sui)中(zhong)國(guo)女性(xing)群體中(zhong)最常見的(de)(de)惡性(xing)腫瘤(liu)(liu)之一(yi)；近年來乳(ru)腺(xian)癌的(de)(de)發病(bing)(bing)率、死亡率在中(zhong)國(guo)均呈(cheng)現持續上(shang)升(sheng)趨勢(shi)，2000-2016年乳(ru)腺(xian)癌發病(bing)(bing)率以每(mei)年3.0%的(de)(de)趨勢(shi)增(zeng)長(chang)，死亡率以每(mei)年1%的(de)(de)趨勢(shi)增(zeng)長(chang)。且近30-50%患者(zhe)治療后會出現復發或轉移(yi)。
HER2分子是乳腺癌預后較差的獨立預測因子，HER2陽性乳腺癌大約占20-25%[4]，且藥物(wu)選擇性(xing)單(dan)一，臨床應用中(zhong)存在著巨大未(wei)被滿足的臨床需求。
恒瑞醫藥積極推進吡咯替尼等創新藥
發揮更大價值惠及更多患者
吡咯替尼是(shi)恒瑞醫藥自主(zhu)研發(fa)且具有(you)知識(shi)產權的口服HER1/HER2/HER4酪氨酸(suan)激酶抑制劑(ji)，是(shi)中國首個自主(zhu)研發(fa)HER1/HER2/HER4靶向藥物。
作為一種小(xiao)分(fen)子、不(bu)可逆、泛ErbB受體(ti)酪氨酸(suan)激(ji)酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)，吡咯替(ti)尼通過阻(zu)止腫瘤細胞(bao)內表(biao)皮生長(chang)因子（EGFR）和HER2的同源和異(yi)源二聚(ju)體(ti)形成，抑(yi)制(zhi)其自身(shen)的磷(lin)酸(suan)化，阻(zu)斷下游信號(hao)通路的激(ji)活，從而抑(yi)制(zhi)腫瘤細胞(bao)生長(chang)。
2018年，吡(bi)咯(ge)替尼憑借II期(qi)臨(lin)床研究(jiu)數(shu)據獲附條件批(pi)準上市，并于(yu)2019年被納(na)入國家醫保。2020年，吡(bi)咯(ge)替尼憑借兩項重要III期(qi)研究(jiu)（PHENIX、PHOEBE）結(jie)果(guo)獲得國家藥監局(ju)完全批(pi)準上市，聯合(he)卡培他濱用于(yu)HER2陽性(xing)、接(jie)受(shou)過曲妥珠單(dan)抗的(de)復發或轉移(yi)性(xing)乳(ru)腺癌患(huan)者的(de)治(zhi)療。2022年，吡(bi)咯(ge)替尼獲批(pi)第二個(ge)適(shi)應癥(zheng)，與曲妥珠單(dan)抗和多(duo)西他賽(sai)聯合(he)，用于(yu)HER2陽性(xing)早期(qi)或局(ju)部晚期(qi)乳(ru)腺癌患(huan)者的(de)新輔助治(zhi)療。
多(duo)(duo)年來，恒(heng)瑞(rui)醫藥(yao)(yao)深刻關注中國乳(ru)腺癌(ai)(ai)領域的治療(liao)(liao)(liao)現狀，持(chi)續探索更多(duo)(duo)乳(ru)腺癌(ai)(ai)治療(liao)(liao)(liao)方案。除吡咯替尼外(wai)，公司目前還有多(duo)(duo)個創新藥(yao)(yao)產品布(bu)局乳(ru)腺癌(ai)(ai)治療(liao)(liao)(liao)領域，覆蓋了多(duo)(duo)種乳(ru)腺癌(ai)(ai)亞型(xing)和不同(tong)作用機制的藥(yao)(yao)物，涉及從晚(wan)期二(er)線、晚(wan)期一線、新輔(fu)助/輔(fu)助各疾病(bing)階段適應癥人群。
目前，恒瑞(rui)醫藥(yao)(yao)包括吡咯替(ti)尼在(zai)內已有(you)(you)12個自(zi)研創(chuang)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)獲(huo)批(pi)。公司(si)引進的1類新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)林普(pu)利塞也已獲(huo)批(pi)上市。公司(si)另(ling)有(you)(you)80多(duo)個自(zi)主創(chuang)新(xin)(xin)(xin)產(chan)品(pin)正(zheng)在(zai)臨床開發(fa)，260多(duo)項臨床試驗在(zai)國內外(wai)開展(zhan)，并建立起一(yi)批(pi)具有(you)(you)自(zi)主知識產(chan)權、國際領先的新(xin)(xin)(xin)技(ji)術平(ping)臺，為不斷產(chan)出創(chuang)新(xin)(xin)(xin)成果提(ti)供強大基(ji)礎保障。
未(wei)來，恒瑞醫(yi)藥將(jiang)始終秉持(chi)“科(ke)技為(wei)(wei)本，為(wei)(wei)人類(lei)創造健康(kang)(kang)生活”的使命，深入實施科(ke)技創新和國際(ji)化雙(shuang)輪驅動戰略，專注醫(yi)藥創新，深耕健康(kang)(kang)事業，努力研(yan)制更多好藥、新藥，更好地(di)服務廣大患者。
參考文獻：
[1]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022. LBA19
[2]. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021
[3]. Zheng R et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, 2022;2:1-9.
[4]. 2022 NCCN guideline-Breast Cancer