2023-05-13
喜訊！恒瑞創新藥達爾西利乳腺癌研究成果榮登《柳葉刀 · 腫瘤學》
5月12日，達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期DAWNA-2研究期中分析結果全文在線發表于國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology，影響因子：54.433）[1]。中國(guo)醫學科學院腫瘤(liu)醫院徐兵河(he)院士牽頭(tou)開展該研(yan)究。
達(da)爾西(xi)(xi)利(li)(li)是(shi)恒瑞醫藥自(zi)主研(yan)發的(de)CDK4/6抑(yi)制劑(ji)。DAWNA-2研(yan)究在期中(zhong)分析時達(da)到(dao)其主要終點。達(da)爾西(xi)(xi)利(li)(li)+來曲(qu)唑(zuo)(zuo)/阿(a)(a)那曲(qu)唑(zuo)(zuo)的(de)中(zhong)位無進展生存(cun)（PFS）為(wei)30.6個月，刷新(xin)晚(wan)期一(yi)線PFS數據。DAWNA-2研(yan)究的(de)期中(zhong)分析結(jie)果(guo)使(shi)達(da)爾西(xi)(xi)利(li)(li)+來曲(qu)唑(zuo)(zuo)/阿(a)(a)那曲(qu)唑(zuo)(zuo)有望成為(wei)HR+/HER2-晚(wan)期乳腺癌患(huan)者一(yi)線治療的(de)新(xin)選擇。
在Ⅲ期DAWNA-1研(yan)究[2]中，達(da)爾(er)西利(li)聯(lian)合氟維司群在HR+/HER2-晚期乳腺(xian)癌(ai)內分泌治(zhi)療后進展的(de)患者(zhe)中展現出PFS的(de)顯著改善。DAWNA-2（NCT03966898）是(shi)一項多中心、隨機對照、雙(shuang)盲的(de)Ⅲ期臨床試(shi)驗(yan)，旨在評估(gu)達(da)爾(er)西利(li)聯(lian)合來曲唑(zuo)或阿那曲唑(zuo)作為HR+/HER2?晚期乳腺(xian)癌(ai)患者(zhe)一線治(zhi)療的(de)療效和安全性。
研究設計
DAWNA-2研究入(ru)組標(biao)準為：1）病(bing)(bing)理(li)證實的(de)(de)HR+/HER2-局(ju)部(bu)晚期或(huo)轉移性(xing)乳腺癌；2）ECOG體能狀態（PS）評(ping)分為0或(huo)1；3）任何絕經(jing)狀態；4）既往(wang)未接受過CDK4/6抑制劑治療；5）未接受過針對晚期疾病(bing)(bing)的(de)(de)系統性(xing)治療；6）根據RECIST1.1標(biao)準有可(ke)(ke)測(ce)量病(bing)(bing)灶(zao)或(huo)不可(ke)(ke)測(ce)量的(de)(de)僅骨(gu)轉移病(bing)(bing)灶(zao)（包括(kuo)溶骨(gu)性(xing)病(bing)(bing)灶(zao)或(huo)混合溶骨(gu)/成骨(gu)病(bing)(bing)灶(zao)）。
456例患者按照2：1比例隨(sui)機分組接(jie)受達爾西利+來曲(qu)(qu)(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)/阿(a)(a)那曲(qu)(qu)(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)（302例）或(huo)安慰劑(ji)+來曲(qu)(qu)(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)/阿(a)(a)那曲(qu)(qu)(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)（153例）治療。達爾西利150mg口服，每(mei)日(ri)1次，用(yong)藥(yao)3周之后(hou)停(ting)藥(yao)1周，每(mei)4周為一個周期；來曲(qu)(qu)(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)每(mei)日(ri)2.5mg，口服；阿(a)(a)那曲(qu)(qu)(qu)(qu)唑(zuo)(zuo)每(mei)日(ri)1mg，口服。
主(zhu)要研(yan)究終(zhong)(zhong)點是(shi)研(yan)究者(zhe)評估(gu)的PFS（預設單側P≤0.0076為優(you)效）。次(ci)要研(yan)究終(zhong)(zhong)點為盲法獨立審查委員會（BIRC）評估(gu)的PFS、總生存（OS）、客(ke)觀緩解(jie)率（ORR）、臨床獲益(yi)率（CBR）、緩解(jie)持續時間（DoR）和安全性。根據內臟轉移（是(shi)vs否）、既往（新）輔助(zhu)接受內分泌(mi)治療（是(shi)vs否）和試(shi)驗中聯用何(he)種非甾體類芳香化酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑（來(lai)曲(qu)唑vs阿那曲(qu)唑）對患者(zhe)進行分層。
患者基線特征
DAWNA-2入組人(ren)群全(quan)部為中(zhong)國患者(zhe)。達(da)爾西利(li)(li)組和(he)(he)對照(zhao)組的(de)(de)(de)基線(xian)特征均(jun)(jun)衡(heng)，中(zhong)位年(nian)齡分(fen)(fen)別為54歲（范圍(wei)，47~63歲）和(he)(he)57歲（范圍(wei)，46~63歲），兩(liang)組均(jun)(jun)有約20%的(de)(de)(de)患者(zhe)年(nian)齡≥65歲。ECOG PS評分(fen)(fen)為1的(de)(de)(de)患者(zhe)占比為53%和(he)(he)55%。達(da)爾西利(li)(li)組入組約40%的(de)(de)(de)絕(jue)(jue)經前/圍(wei)絕(jue)(jue)經期患者(zhe)，60%的(de)(de)(de)絕(jue)(jue)經后(hou)患者(zhe)，對照(zhao)組的(de)(de)(de)數據分(fen)(fen)別為35%和(he)(he)65%。大多數患者(zhe)的(de)(de)(de)雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)均(jun)(jun)為陽性（85% vs 88%），少數患者(zhe)PR陰性(15% vs 12%)。絕(jue)(jue)大多數患者(zhe)有可測量病(bing)灶（92% vs 93%），轉移灶數量≥3的(de)(de)(de)患者(zhe)分(fen)(fen)別占47%和(he)(he)48%。兩(liang)組的(de)(de)(de)新(xin)發轉移患者(zhe)比例為41%和(he)(he)42%，無(wu)病(bing)間期＞24個月的(de)(de)(de)患者(zhe)均(jun)(jun)占52%，均(jun)(jun)有61%的(de)(de)(de)患者(zhe)被發現有內臟轉移，分(fen)(fen)別有30%和(he)(he)31%的(de)(de)(de)患者(zhe)接受過(guo)新(xin)輔助內分(fen)(fen)泌治療(liao)。
研究結果
刷新晚期一線PFS數據，首次突破30個月
DAWNA-2研究在期中(zhong)分析(xi)時達到其主要終點(dian)。達爾(er)西利+來曲唑/阿那曲唑的(de)中(zhong)位(wei)PFS為30.6個(ge)(ge)月(yue)(yue)（95% CI: 30.6-未達到[NR]），安慰(wei)劑+來曲唑/阿那曲唑為18.2個(ge)(ge)月(yue)(yue)(95% CI: 16.5-22.5)，聯合達爾(er)西利治療延(yan)長了12.4個(ge)(ge)月(yue)(yue)的(de)PFS，降低疾病進(jin)展或(huo)死亡(wang)風險49%（HR=0.51；95% CI: 0.38-0.69，P＜0.0001）。研究者評估的(de)PFS與BIRC評估的(de)PFS相似(si)（NR vs 22.5個(ge)(ge)月(yue)(yue)，HR=0.50）。
研究者評估的PFS
BIRC評估的PFS
攻堅內臟轉移，絕經前/后亞組全面獲益
除了無病(bing)間期≤24個月的(de)患者，達爾西利聯(lian)合治(zhi)療在其余所有(you)亞組獲得(de)與總人(ren)群一(yi)致(zhi)的(de)PFS獲益趨勢。在占比約60%的(de)內(nei)臟(zang)轉移患者中，達爾西利降低患者的(de)疾病(bing)進展或死亡風險37%（HR=0.63；95%CI: 0.43-0.90），非內(nei)臟(zang)轉移亞組PFS HR為(wei)0.37（95%CI: 0.23-0.61）。
PFS亞組分析
中國乳腺癌患者較歐美患者更為年輕，約有60%的患者在確診時為絕經前狀態[3、4]。DAWNA-2研(yan)究顯示，達(da)爾(er)西利(li)(li)聯(lian)合(he)非甾體類芳(fang)香化酶抑制劑一線治療在不同(tong)絕經(jing)狀態患者(zhe)中的(de)PFS獲益一致。在絕經(jing)前(qian)/圍絕經(jing)期患者(zhe)中，達(da)爾(er)西利(li)(li)組和(he)(he)對照(zhao)組的(de)中位PFS分別為NR (95% CI: 27.7-NR) 和(he)(he)16.6個(ge)月(yue) (95% CI: 12.9-27.7)，達(da)爾(er)西利(li)(li)組降(jiang)低(di)疾病進(jin)展(zhan)或死亡(wang)風險47%（HR=0.53；95%CI: 0.33-0.85；P=0.0039）。在絕經(jing)后(hou)患者(zhe)中，達(da)爾(er)西利(li)(li)組和(he)(he)對照(zhao)組的(de)中位PFS分別為30.6個(ge)月(yue) (95% CI: 24.9-NR)和(he)(he)19.4個(ge)月(yue) (95% CI: 16.6-24.6)，達(da)爾(er)西利(li)(li)組降(jiang)低(di)疾病進(jin)展(zhan)或死亡(wang)風險48%（HR=0.52；95%CI: 0.36-0.75；P=0.0002）。
研究者評估的絕經后(A)和絕經前/圍絕經期(B)患者的PFS
ORR新突破，彰顯抗腫瘤活性
研究者評估的達(da)(da)爾西(xi)利(li)組(zu)(zu)與(yu)對(dui)照組(zu)(zu)的ORR分別為(wei)(wei)(wei)57% (95% CI: 52%-63%)和(he)48% (95% CI: 40%-56%) (P=0.023)。達(da)(da)爾西(xi)利(li)組(zu)(zu)2例（＜1%）患者達(da)(da)到(dao)(dao)完(wan)全緩解(jie)（CR），57%的患者達(da)(da)到(dao)(dao)部(bu)分緩解(jie)（PR），29%的患者達(da)(da)到(dao)(dao)疾病穩定(ding)(SD)。在(zai)對(dui)照組(zu)(zu)沒有CR患者，48%的患者達(da)(da)到(dao)(dao)PR, 39%達(da)(da)到(dao)(dao)SD。兩組(zu)(zu)的CBR分別為(wei)(wei)(wei)87% (95% CI: 83%-90%) 和(he)80% (95% CI: 73%-86%)，中位(wei)DoR分別為(wei)(wei)(wei)NR和(he)15.0個月(yue)。
研究者評估的腫瘤緩解情況
安全性易于管理，提高患者生活質量
DAWNA-2研究中(zhong)達爾西(xi)(xi)利(li)的(de)(de)不良反應與既往研究中(zhong)報道(dao)的(de)(de)相似，并(bing)未出現新的(de)(de)安全性(xing)事件。因不良反應減量(liang)（32%）和(he)中(zhong)斷治療的(de)(de)比例較低(di)（4%），顯(xian)示(shi)達爾西(xi)(xi)利(li)有(you)較好(hao)的(de)(de)耐受性(xing)。
研究組(zu)的(de)主要不(bu)良(liang)(liang)反(fan)應為(wei)血液(ye)學不(bu)良(liang)(liang)反(fan)應。其類(lei)型單一，易處理，并且與CDK4/6抑制劑的(de)已(yi)知不(bu)良(liang)(liang)反(fan)應一致。
關于非血液學不良事件，達(da)爾西(xi)利的(de)肝毒性很小，這可能得益(yi)于達(da)爾西(xi)利特有的(de)結(jie)構優化(hua)。
研究(jiu)組的(de)可(ke)感知副作用較小，如(ru)腹瀉(xie)發生(sheng)率較低且(qie)未(wei)觀察到3/4級腹瀉(xie)，有利于提高患(huan)者的(de)用藥(yao)依從性(xing)。
血液學毒性和非血液學毒性
研究結論
DAWNA-2研(yan)究(jiu)在期中(zhong)分析時達(da)到其主要終(zhong)點(dian)，與安(an)慰劑+來(lai)曲(qu)唑(zuo)(zuo)/阿(a)那曲(qu)唑(zuo)(zuo)相比，達(da)爾(er)西利(li)+來(lai)曲(qu)唑(zuo)(zuo)/阿(a)那曲(qu)唑(zuo)(zuo)顯著(zhu)改善PFS。達(da)爾(er)西利(li)+來(lai)曲(qu)唑(zuo)(zuo)/阿(a)那曲(qu)唑(zuo)(zuo)的(de)安(an)全性易于(yu)管理。DAWNA-2研(yan)究(jiu)的(de)期中(zhong)分析結(jie)果使達(da)爾(er)西利(li)+來(lai)曲(qu)唑(zuo)(zuo)/阿(a)那曲(qu)唑(zuo)(zuo)有望成為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一(yi)線治(zhi)療的(de)新選擇。
達爾西利(li)于2023年(nian)1月18日正式被(bei)納入(ru)國(guo)家醫保藥品目錄。2023年(nian)3月1日，新版國(guo)家醫保藥品目錄正式落地執行，達爾西利(li)進(jin)入(ru)醫保后將(jiang)大幅(fu)降低藥物臨床應用的“經濟(ji)門檻”，以更高的可負擔性，惠(hui)及更多晚期乳腺癌患者。
參考(kao)文獻：
1. Zhang P, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. Published online May 11, 2023.
2. Xu B, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.
3. Fan L, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289.
4. 中國早期乳腺癌(ai)卵巢(chao)功(gong)能抑制(zhi)臨床(chuang)應(ying)用專家共識(shi)（2021年版）[J].中國癌(ai)癥(zheng)雜志(zhi),2022,32(02):177-190.