2023-06-02
恒瑞創新藥卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與替莫唑胺一線治療黑色素瘤研究結果登上JAMA Oncology
北京時間2023年6月2日，由北京大學腫瘤醫院黑色素瘤與肉瘤科郭軍教授與斯璐教授團隊開展的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與替莫唑胺一線治療晚期肢端黑色素瘤臨床試驗（CAP-03研究）全文發表于醫學權威期刊美國醫學會雜志腫瘤子刊《JAMA Oncology》(IF：33.006)[1]，結(jie)果顯示，卡(ka)瑞利(li)珠(zhu)單抗聯(lian)(lian)合阿帕替尼與替莫唑(zuo)胺一線治(zhi)療晚期肢(zhi)端黑色(se)素(su)瘤，客觀緩解率(ORR)為(wei)64.0%，疾病控制率(DCR)達到88.0%，中位無(wu)進展生(sheng)存期(PFS)為(wei)18.4個(ge)月(yue)，整體安全性可控。卡(ka)瑞利(li)珠(zhu)單抗聯(lian)(lian)合阿帕替尼與替莫唑(zuo)胺的“三藥”組合方(fang)案為(wei)晚期肢(zhi)端黑色(se)素(su)瘤患者帶來新(xin)的治(zhi)療選擇。
CAP-03研究在線發表于JAMA Oncology
“雙艾”組合再接再厲
探索晚期肢端黑色素瘤創新方案
肢端黑色素瘤是指位于手掌、足底和甲下的黑色素瘤，其發病率約占亞洲人群黑色素瘤的40%[2,3]。與皮膚黑色素瘤相比，肢端黑色素瘤腫瘤突變負荷較低，更具有侵襲性[4-6]。免疫治療作為晚期皮膚黑色素瘤的標準一線治療[7]，在晚期肢端黑色素瘤中療效并不令人滿意[8-12]，需要(yao)探索針對(dui)晚期肢端(duan)黑色素瘤更有效(xiao)的一線(xian)治療方法(fa)。
抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑(ICIs)聯用可誘導腫瘤血管正常化，緩解缺氧，調節腫瘤免疫微環境，促進抗腫瘤免疫[13,14]。阿帕替尼是一種靶向血管內皮生長因子受體(VEGFR)2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制黑色素瘤的血管生成[15,16]。一項探索性研究顯示，阿帕替尼在既往接受過治療的轉移性黑色素瘤患者中的客觀緩解率(ORR)為13%，中位無進展生存期(PFS)為4.0個月[17]。在一項Ⅱ期研究中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肢端惡黑患者，ORR為24%，中位PFS為7.4個月[18]。盡(jin)管(guan)這種組合擁有(you)良好的臨(lin)床價值(zhi)，但(dan)更有(you)效的方案依然(ran)值(zhi)得被探索。
替莫唑胺是一種經典的細胞毒性藥物，與達卡巴嗪療效相當，在晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期試驗中，ORR為13%，中位PFS為1.9-2.4個月[19,20]。替莫唑胺可以通過消耗調節性T細胞，增強細胞毒性T淋巴細胞(CD8+T細胞)對腫瘤相關抗原的反應，促進T細胞浸潤到黑色素瘤增強免疫治療的效果[21,22]。本研究(jiu)旨在(zai)探(tan)索卡瑞利珠(zhu)單抗(kang)聯合阿帕替尼與替莫唑(zuo)胺一線治(zhi)療(liao)晚(wan)期肢端(duan)惡(e)黑(hei)患(huan)者的療(liao)效與安全性。
CAP-03研究亮相國際頂級學術期刊
全球首創三聯方案取得優異成果
CAP-03研究是一(yi)項研究者發起的(de)(de)Ⅱ期單臂臨床試(shi)驗(yan)，主要(yao)入排標準為：年(nian)齡(ling)在18-75歲(sui);組織學證實無法切除的(de)(de)Ⅲ期或Ⅳ期肢端惡性黑色素瘤(liu);晚期未接受(shou)過系統性抗(kang)腫瘤(liu)治(zhi)療(liao)；BRAF V600E野生(sheng)型；Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 評分0或1分；預期生(sheng)存期至(zhi)(zhi)少為3個月;根(gen)據實體瘤(liu)應答評價標準(RECIST)1.1版(ban)至(zhi)(zhi)少有一(yi)個可測量的(de)(de)病變，患者接受(shou)靜脈注(zhu)射(she)(she)卡(ka)瑞利珠單抗(kang)200mg，每2周(zhou)1次(ci)，口服(fu)阿帕替尼250mg，每天1次(ci)，每4周(zhou)的(de)(de)前1-5天靜脈注(zhu)射(she)(she)替莫唑(zuo)胺(an)200mg/m2。治(zhi)療(liao)直至(zhi)(zhi)疾病進展、不可耐受(shou)的(de)(de)毒性、撤回知情同意或完成2年(nian)治(zhi)療(liao)。
研究主要(yao)(yao)終點(dian)為(wei)客觀緩(huan)解率(lv)(ORR)，次要(yao)(yao)終點(dian)包括無(wu)進(jin)展生存期(PFS)、至(zhi)反(fan)應時間(TTR)、反(fan)應持續時間(DOR)、疾病(bing)控制率(lv)(DCR)、總生存(OS)和安全性。
圖1.研究設計
共50例患者納入(ru)并(bing)接(jie)受治(zhi)療。中(zhong)位隨(sui)訪時間為13.4個月(IQR，9.6-16.2)。ORR為64.0%(32/50；95%CI，49.2%-77.1%)。中(zhong)位TTR和DOR分別(bie)為2.7個月(IQR，0.9-2.9)和17.5個月(95%CI，12.0-未達到)。DCR為88.0%(44/50；95%CI，75.7%-95.5%)。
圖2.瀑布圖與泳道圖
中位(wei)PFS為18.4個月(95%CI,10.6-未(wei)達(da)到)。
圖3.PFS(左)與OS(右)的K-M曲線
卡瑞利珠單抗(kang)聯合阿帕替(ti)尼和注射用替(ti)莫唑胺的(de)(de)三藥聯合方案(an)(an)在(zai)全球屬于首創，其在(zai)一線(xian)治(zhi)(zhi)療(liao)晚(wan)期(qi)(qi)肢端(duan)黑(hei)色素(su)瘤的(de)(de)研究取(qu)得(de)了(le)(le)令(ling)人(ren)振奮(fen)的(de)(de)結(jie)果(guo)(guo)。考慮到既往(wang)研究中PD-1單藥或聯合CTLA-4治(zhi)(zhi)療(liao)晚(wan)期(qi)(qi)肢端(duan)黑(hei)色素(su)瘤ORR在(zai)16%-45%，中位PFS在(zai)3.0-6.6個(ge)月[8-11]，本研究所(suo)取(qu)得(de)的(de)(de)療(liao)效結(jie)果(guo)(guo)令(ling)人(ren)振奮(fen)，且安(an)全性良好(hao)可耐受。本研究的(de)(de)出色數(shu)據(ju)提供(gong)了(le)(le)肢端(duan)黑(hei)色素(su)瘤一線(xian)治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)(de)新模(mo)式，滿足了(le)(le)目前對于肢端(duan)黑(hei)色素(su)瘤治(zhi)(zhi)療(liao)方案(an)(an)的(de)(de)迫切需求。值得(de)一提的(de)(de)是(shi)，該(gai)三藥聯用是(shi)真正惠及我國肢端(duan)黑(hei)色素(su)瘤患者的(de)(de)創新方案(an)(an)。
總結與展望
CAP-03研究憑借(jie)其創新性(xing)和(he)令人驚喜的(de)療效，成功入選2022 ASCO口頭報告環節(jie)并于今年在頂級(ji)學術期刊《JAMA Oncology》全文發表，卡瑞利珠單抗聯(lian)合阿(a)帕替尼和(he)替莫唑胺的(de)三聯(lian)方案也成功納入2023版《CSCO黑色素瘤診療指南》，獲一線治療晚(wan)期肢端(duan)惡性(xing)黑色素瘤Ⅱ級(ji)推(tui)薦。
圖4.卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺方案獲CSCO指南推薦
目前(qian)郭軍教授團隊正(zheng)在同步開(kai)展基于(yu)卡瑞利珠單抗聯合治療(liao)的(de)(de)(de)隨機對照Ⅲ期(qi)(qi)臨床研(yan)究(jiu)。期(qi)(qi)待后續(xu)的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)繼(ji)續(xu)取得積(ji)極(ji)結(jie)果(guo)，進一步提(ti)高以卡瑞利珠單抗為基礎的(de)(de)(de)三(san)聯方(fang)案在CSCO指南乃至國際指南對肢(zhi)端黑色素(su)瘤(liu)一線(xian)治療(liao)的(de)(de)(de)推(tui)薦級別，成為晚(wan)期(qi)(qi)肢(zhi)端黑色素(su)瘤(liu)一線(xian)治療(liao)新的(de)(de)(de)選擇（內容來源：愛醫時空）。
參考文獻：
1. Guo J, Si L,et al. Camrelizumab Plus Apatinib and Temozolomide as First-Line Treatment in Patients With Advanced Acral Melanoma: The CAP 03 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Jun 1. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.1363. Epub ahead of print. PMID: 37261804.
2.Chi Z, Li S, Sheng X, et al. Clinical presentation, histology, and prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese: a study of 522 consecutive cases. BMC Cancer. 2011;11:85. doi:10.1186/1471-2407-11-85
3.Fujisawa Y, Yoshikawa S, Minagawa A, et al. Clinical and histopathological characteristics and survival analysis of 4594 Japanese patients with melanoma. Cancer Med. 2019;8(5):2146-2156. doi:10.1002/cam4.2110
4.Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005;353(20):2135-2147. doi:10.1056/NEJMoa050092
5.Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N, et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017;545(7653):175-180. doi:10.1038/nature22071
6.Newell F, Johansson PA, Wilmott JS, et al. Comparative Genomics Provides Etiologic and Biological Insight into Melanoma Subtypes. Cancer Discov. 2022;12(12):2856-2879. doi:10.1158/2159-8290.CD-22-0603
7.National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma: Cutaneous, Version 3. 2022. //www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf Accessed April 11, 2022.
8.Nakamura Y, Namikawa K, Yoshino K, et al. Anti-PD1 checkpoint inhibitor therapy in acral melanoma: a multicenter study of 193 Japanese patients. Ann Oncol. 2020;31(9):1198-1206. doi:10.1016/j.annonc.2020.05.031
9.van Not OJ, de Meza MM, van den Eertwegh AJM, et al. Response to immune checkpoint inhibitors in acral melanoma: A nationwide cohort study. Eur J Cancer. 2022;167:70-80. doi:10.1016/j.ejca.2022.02.026
10.Bhave P, Ahmed T, Lo SN, et al. Efficacy of anti-PD-1 and ipilimumab alone or in combination in acral melanoma. J Immunother Cancer. 2022;10(7):e004668. doi:10.1136/jitc-2022-004668
11.Nakamura Y, Namikawa K, Kiniwa Y, et al. Efficacy comparison between anti-PD-1 antibody monotherapy and anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy as first-line immunotherapy for advanced acral melanoma: A retrospective, multicenter study of 254 Japanese patients. Eur J Cancer. 2022;176:78-87. doi:10.1016/j.ejca.2022.08.030
12.Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34. doi:10.1056/NEJMoa2109970
13.Ramjiawan RR, Griffioen AW, Duda DG. Anti-angiogenesis for cancer revisited: Is there a role for combinations with immunotherapy? Angiogenesis. 2017;20(2):185-204. doi:10.1007/s10456-017-9552-y
14.Yi M, Jiao D, Qin S, Chu Q, Wu K, Li A. Synergistic effect of immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis in cancer treatment. Mol Cancer. 2019;18(1):60. doi:10.1186/s12943-019-0974-6
15.Liu Z-J-L, Zhou Y-J, Ding R-L, et al. In vitro and in vivo apatinib inhibits vasculogenic mimicry in melanoma MUM-2B cells. PLoS One. 2018;13(7):e0200845. doi:10.1371/journal.pone.0200845
16.Zhang J, Liu P, Zhang Z, et al. Apatinib-loaded nanoparticles inhibit tumor growth and angiogenesis in a model of melanoma. Biochem Biophys Res Commun. 2020;521(2):296-302. doi:10.1016/j.bbrc.2019.10.084
17.Yuan S, Fu Q, Zhao L, et al. Efficacy and Safety of Apatinib in Patients with Recurrent or Refractory Melanoma. Oncologist. 2022;27(6):e463-e470. doi:10.1093/oncolo/oyab068
18.Wang X, Wu X, Yang Y, et al. Apatinib combined with camrelizumab in advanced acral melanoma patients: An open-label, single-arm phase 2 trial. Eur J Cancer. 2023;182:57-65. doi:10.1016/j.ejca.2022.12.027
19.Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;18(1):158-166. doi:10.1200/JCO.2000.18.1.158
20.Kaufmann R, Spieth K, Leiter U, et al. Temozolomide in combination with interferon-alfa versus temozolomide alone in patients with advanced metastatic melanoma: a randomized, phase III, multicenter study from the Dermatologic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23(35):9001-9007. doi:10.1200/JCO.2005.01.1551
21.Iversen TZ, Brimnes MK, Nikolajsen K, et al. Depletion of T lymphocytes is correlated with response to temozolomide in melanoma patients. Oncoimmunology. 2013;2(2):e23288. doi:10.4161/onci.23288
22.Tan KW, Evrard M, Tham M, et al. Tumor stroma and chemokines control T-cell migration into melanoma following Temozolomide treatment. Oncoimmunology. 2015;4(2):e978709. doi:10.4161/2162402X.2014.978709