2023-06-07
2023 ASCO年會 | 恒瑞創新藥SHR-1701聯合SHR2554治療經治的晚期淋巴瘤和實體瘤患者Ⅰ期研究亮相口頭報告
正在進行的2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，由中國人民解放軍總醫院韓為東教授、豐愷超教授團隊開展的“雙功能抗PD-L1/TGF-βRII藥物SHR-1701聯合EZH2抑制劑SHR2554治療經治的晚期淋巴瘤和實體瘤患者Ⅰ期研究”入選口頭報告。研究結果顯示，SHR-1701聯合SHR2554在既往接受過免疫療法的經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，尤其是在可評估的cHL患者中，客觀緩解率達到100%[1]。
雙功能抗PD-L1/TGF-βRII藥物SHR-1701聯合EZH2抑制劑SHR2554治療經治的晚期淋巴瘤和實體瘤患者Ⅰ期研究結果在ASCO 2023會上發布
研究背景
盡管(guan)腫(zhong)瘤免疫治(zhi)療(liao)取得(de)了(le)顯著進展，但大多數患(huan)者(zhe)(zhe)只是獲(huo)得(de)了(le)部分緩解，并且大多數患(huan)者(zhe)(zhe)最終會發生疾病進展。既往研(yan)究(jiu)已(yi)經(jing)(jing)證明(ming)，去(qu)甲基化藥(yao)物地西他濱(bin)(表觀(guan)遺(yi)傳學(xue)藥(yao)物)聯合(he)卡瑞利珠單抗(抗PD-1單抗)在復(fu)發/難治(zhi)性(xing)cHL患(huan)者(zhe)(zhe)中可以逆轉PD-1單抗的耐藥(yao)性(xing)。EZH2作(zuo)為腫(zhong)瘤治(zhi)療(liao)的一個表觀(guan)遺(yi)傳學(xue)靶點，基礎研(yan)究(jiu)已(yi)證實其可以增強抗原遞呈并與(yu)免疫治(zhi)療(liao)聯合(he)能協同(tong)增效。該研(yan)究(jiu)探討了(le)SHR-1701(抗PD-L1/TGF-βRII)聯合(he)SHR2554(EZH2抑制劑)在經(jing)(jing)治(zhi)復(fu)發/難治(zhi)性(xing)淋巴瘤和(he)實體瘤患(huan)者(zhe)(zhe)中的安(an)全性(xing)和(he)有效性(xing)。
SHR-1701是恒瑞醫藥(yao)(yao)自(zi)主研發并具(ju)有知(zhi)識產權的(de)抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合(he)蛋白，可(ke)以(yi)促進效(xiao)(xiao)應性(xing)(xing)T細胞的(de)活化(hua)，同時(shi)還可(ke)有效(xiao)(xiao)改善腫瘤(liu)微環(huan)境中的(de)免疫調節(jie)作用，最終(zhong)有效(xiao)(xiao)促進免疫系統對于腫瘤(liu)細胞的(de)殺傷(shang)。SHR2554是恒瑞醫藥(yao)(yao)開發的(de)新型、高(gao)效(xiao)(xiao)、選擇性(xing)(xing)的(de)口服EZH2抑制劑，可(ke)以(yi)選擇性(xing)(xing)抑制野生型和突變型EZH2酶活性(xing)(xing)。今年年初，SHR2554治療(liao)復發/難治外周T細胞淋巴瘤(liu)被(bei)國家藥(yao)(yao)品監督管(guan)理(li)局藥(yao)(yao)品審評中心納入突破性(xing)(xing)治療(liao)品種名單。兩款創新藥(yao)(yao)均已實現(xian)海外授權。
研究設計
這是一(yi)個(ge)開(kai)放(fang)標簽(qian)、單(dan)臂、研究者發(fa)起的(de)劑(ji)量遞增和擴(kuo)展1期(qi)研究(NCT04407741)。主要入選標準(zhun)為：1) 晚期(qi)實體瘤(liu)(liu)或復發(fa)/難治(zhi)性淋巴(ba)瘤(liu)(liu)；2) ECOG PS評分0-1 ；3) 實體瘤(liu)(liu):轉移(yi)后接受≥1線治(zhi)療；4) 淋巴(ba)瘤(liu)(liu):既往(wang)接受≥2線治(zhi)療；5) 足夠的(de)器官功能；6) ≥1個(ge)可測量病灶(zao)；7) 允許(xu)既往(wang)接受過抗PD-1/PD-L1單(dan)抗或CTLA-4抑制劑(ji)治(zhi)療。
劑量(liang)遞增期評估了(le)SHR2554(300～350mg bid)的遞增劑量(liang)加(jia)固定劑量(liang)SHR-1701(30mg/kg q3w)。
劑量(liang)擴展期(qi)，給予SHR2554的(de)推薦Ⅱ期(qi)劑量(liang)(RP2D)加(jia)SHR-1701。主要研究終(zhong)點(dian)是RP2D，次(ci)要終(zhong)點(dian)是安(an)全性和客觀(guan)緩解率(lv)(ORR)。
研究設計
研究結果
截至2023年1月6日，已(yi)入組(zu)33例患者(劑(ji)(ji)量遞增(zeng)：n=7；劑(ji)(ji)量擴展：n=26)。未觀(guan)察到劑(ji)(ji)量限制性(xing)毒性(xing)，并(bing)確定RP2D為SHR2554 350mg bid加SHR-1701 30mg/kg q3w。
推薦(jian)Ⅱ期劑量
在26例可評(ping)估療效的人群中，客觀緩解(jie)率(ORR)為(wei)57.7%,其中2例完全緩解(jie)(CR)，1例為(wei)轉(zhuan)移(yi)性腎細胞癌(ai)患者(zhe)，另1例為(wei)cHL患者(zhe)。
研究入組了(le)16例既往接(jie)受中位10線治療(liao)(liao)的(de)復(fu)發(fa)/難(nan)治性cHL患(huan)者(zhe)，所(suo)有的(de)16(100%)例cHL患(huan)者(zhe)既往接(jie)受過抗(kang)PD-1/PD-L1抗(kang)體治療(liao)(liao)，15例(93.8%)既往接(jie)受過去(qu)甲基化治療(liao)(liao)，如(ru)地西他(ta)濱或西達本胺。在(zai)療(liao)(liao)效(xiao)可評估(gu)的(de)14例cHL患(huan)者(zhe)中，ORR為100%，CR率為7.1%。
治療時間(jian)
研究結論
這(zhe)是第一項研究(jiu)抗PD-L1/TGF-βRII藥物聯合EZH2抑制劑對復(fu)發/難(nan)治(zhi)性(xing)淋巴瘤和(he)實體瘤患者的(de)(de)安(an)全性(xing)和(he)有(you)效(xiao)性(xing)的(de)(de)前(qian)瞻(zhan)性(xing)研究(jiu)。該研究(jiu)初(chu)步(bu)結果(guo)顯示(shi)，SHR-1701聯合SHR2554在既往接受(shou)過(guo)免疫治(zhi)療的(de)(de)cHL患者中顯示(shi)出(chu)可接受(shou)的(de)(de)安(an)全性(xing)特征以及令人鼓舞的(de)(de)抗腫瘤活性(xing)。該結果(guo)為(wei)進一步(bu)的(de)(de)探索(suo)奠定了基礎。
作為一家(jia)聚焦抗(kang)腫瘤等重大(da)疾病領域進行新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)研(yan)發(fa)的創(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)型國際化制藥(yao)(yao)企(qi)業，恒(heng)瑞醫藥(yao)(yao)近(jin)些年(nian)面向(xiang)民生需求，加大(da)原創(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)研(yan)發(fa)力度(du)，目前已有12款(kuan)(kuan)自研(yan)創(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)和1款(kuan)(kuan)引進創(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)獲(huo)批(pi)上市。2023年(nian)ASCO年(nian)會上，恒(heng)瑞醫藥(yao)(yao)共(gong)有8款(kuan)(kuan)抗(kang)腫瘤創(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)的57項研(yan)究(jiu)登臺亮相。面向(xiang)未來，恒(heng)瑞醫藥(yao)(yao)將持續創(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)，研(yan)發(fa)滿足(zu)老百姓(xing)健康(kang)需求的高質(zhi)量(liang)藥(yao)(yao)物，為健康(kang)中國做出貢(gong)獻，并造(zao)福全球(qiu)患者。
參(can)考(kao)資料(liao)：
[1]. 2023 ASCO Oral 2507