2023-06-21
恒瑞醫藥降脂創新藥抗PCSK9單克隆抗體瑞卡西單抗上市申請獲受理
近日，恒瑞(rui)醫藥(yao)(yao)子公司(si)廣東恒瑞(rui)醫藥(yao)(yao)有限公司(si)收到國家(jia)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)監(jian)督管理局下發的(de)《受理通(tong)知書》，公司(si)提(ti)交的(de)治(zhi)療用生(sheng)物(wu)制品(pin)(pin)1類新藥(yao)(yao)注射用瑞(rui)卡西單抗（SHR-1209）的(de)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)上市許可申請獲國家(jia)藥(yao)(yao)監(jian)局受理，本品(pin)(pin)用于治(zhi)療高(gao)膽(dan)固醇(chun)血癥患者。
此次(ci)申報上市，是(shi)基(ji)于SHR-1209三項多中心(xin)、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的(de)III期臨(lin)床研究（SHR-1209-301/302/303）。三項研究主要終(zhong)點均達到方案預設的(de)優效(xiao)標準，且實現(xian)了具有(you)臨(lin)床意(yi)義的(de)改善。
關于瑞卡西單抗III期研究
SHR-1209-301為(wei)單藥(yao)治療非家族性(xing)(xing)(xing)高(gao)膽(dan)固(gu)醇血癥和(he)混合(he)型(xing)高(gao)脂(zhi)(zhi)血癥患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)有效性(xing)(xing)(xing)和(he)安(an)全性(xing)(xing)(xing)研究，SHR-1209-302為(wei)聯合(he)其他降(jiang)(jiang)脂(zhi)(zhi)藥(yao)治療非家族性(xing)(xing)(xing)高(gao)膽(dan)固(gu)醇血癥和(he)混合(he)型(xing)高(gao)脂(zhi)(zhi)血癥患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)有效性(xing)(xing)(xing)和(he)安(an)全性(xing)(xing)(xing)研究，SHR-1209-303為(wei)聯合(he)其他降(jiang)(jiang)脂(zhi)(zhi)藥(yao)治療雜合(he)子型(xing)家族性(xing)(xing)(xing)高(gao)膽(dan)固(gu)醇血癥患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)有效性(xing)(xing)(xing)和(he)安(an)全性(xing)(xing)(xing)研究。
三項(xiang)研(yan)究均(jun)為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平(ping)行對照設計，分別由復旦大學附(fu)屬中山醫(yi)院/中山大學孫逸仙紀念醫(yi)院、首(shou)都醫(yi)科大學附(fu)屬北京(jing)安貞醫(yi)院、廣東省人(ren)民醫(yi)院作(zuo)為牽頭單(dan)位，全國一(yi)百(bai)余(yu)(yu)家中心共同參(can)與，共入組1500余(yu)(yu)例(li)成人(ren)原發性高膽固醇(chun)血癥和混合(he)型(xing)高脂血癥受試者(zhe)。
三項(xiang)研究(jiu)結果均(jun)表明(ming)，與安慰劑相比，瑞卡西(xi)單抗可明(ming)顯降低原(yuan)發性(xing)高(gao)(gao)膽固(gu)(gu)(gu)醇血癥(zheng)（包(bao)括雜合(he)子型家(jia)(jia)(jia)族性(xing)和(he)非家(jia)(jia)(jia)族性(xing)）和(he)混合(he)型高(gao)(gao)脂(zhi)血癥(zheng)患者(zhe)的低密度脂(zhi)蛋白膽固(gu)(gu)(gu)醇（LDL-C）水(shui)平。同時(shi)，SHR-1209在(zai)原(yuan)發性(xing)高(gao)(gao)膽固(gu)(gu)(gu)醇血癥(zheng)（包(bao)括雜合(he)子型家(jia)(jia)(jia)族性(xing)和(he)非家(jia)(jia)(jia)族性(xing)）和(he)混合(he)型高(gao)(gao)脂(zhi)血癥(zheng)患者(zhe)中整體的安全性(xing)和(he)耐受性(xing)良(liang)好，三個劑量(liang)組之(zhi)間安全性(xing)相當。研究(jiu)結果將于近期披露。
關于原發性高膽固醇血癥
和混合型高(gao)(gao)(gao)(gao)脂(zhi)(zhi)血(xue)(xue)(xue)癥(zheng)(zheng)原發性(xing)高(gao)(gao)(gao)(gao)膽(dan)固(gu)醇(chun)血(xue)(xue)(xue)癥(zheng)(zheng)是(shi)(shi)指無明確(que)可引起異常(chang)的(de)繼發因(yin)(yin)素，如疾病、藥(yao)物等所致的(de)高(gao)(gao)(gao)(gao)膽(dan)固(gu)醇(chun)血(xue)(xue)(xue)癥(zheng)(zheng)，以血(xue)(xue)(xue)清總(zong)膽(dan)固(gu)醇(chun)（TC）或(huo)LDL-C升高(gao)(gao)(gao)(gao)為(wei)特點，可根據(ju)是(shi)(shi)否(fou)由基因(yin)(yin)突變所致分為(wei)非家(jia)族(zu)性(xing)和家(jia)族(zu)性(xing)高(gao)(gao)(gao)(gao)膽(dan)固(gu)醇(chun)血(xue)(xue)(xue)癥(zheng)(zheng)。非家(jia)族(zu)性(xing)高(gao)(gao)(gao)(gao)膽(dan)固(gu)醇(chun)血(xue)(xue)(xue)癥(zheng)(zheng)通常(chang)與不(bu)良生活方式(shi)（如高(gao)(gao)(gao)(gao)能(neng)量、高(gao)(gao)(gao)(gao)脂(zhi)(zhi)和高(gao)(gao)(gao)(gao)糖(tang)飲食、過度飲酒等）有關。
雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）是由于低密度脂蛋白受體（LDLR）介導的LDL肝臟代謝相關基因發生致病性突變所致的常染色體(共)顯性遺傳病，患病率約為1/250~1/200[1-3]。
混(hun)合(he)型高脂血(xue)癥(zheng)為高膽(dan)固醇(chun)血(xue)癥(zheng)伴有(you)甘(gan)油三(san)酯(zhi)（TG）升高和(he)/或高密度脂蛋白膽(dan)固醇(chun)（HDL-C）降(jiang)低等(deng)。
LDL-C是動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）發生、發展的主要危險因素，薈萃分析顯示LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%[4-5]。與絕大多數國家地區血脂管理指南一致，2023年《中國血脂管理指南》推薦LDL-C作為防治ASCVD的首要干預靶點[1]。
目前，臨床主流降(jiang)膽固醇(chun)(chun)藥(yao)物是他(ta)汀(ting)類藥(yao)物（膽固醇(chun)(chun)合成抑制劑(ji)(ji)）和依折麥布（膽固醇(chun)(chun)吸收抑制劑(ji)(ji)）。基(ji)于我國人群對膽固醇(chun)(chun)合成抑制劑(ji)(ji)耐(nai)受性(xing)較差(cha)和現有降(jiang)脂治療需要每日用藥(yao)的特點，患者的長期依從性(xing)較差(cha)，我國的LDL-C控制現狀不理想，亟需更安(an)全有效、依從性(xing)更高的降(jiang)脂手段。
關于注射用瑞卡西單抗
（SHR-1209）瑞卡西單抗是(shi)恒瑞醫藥(yao)自(zi)主研(yan)發的(de)(de)(de)抗PCSK9的(de)(de)(de)人源化單克隆抗體，通過與循(xun)環(huan)中(zhong)的(de)(de)(de)PCSK9結合，增加(jia)肝(gan)細胞表(biao)面(mian)LDLR的(de)(de)(de)表(biao)達，促進LDL-C清(qing)除，從而達到降低血(xue)清(qing)LDL-C水平的(de)(de)(de)目(mu)的(de)(de)(de)。瑞卡西單抗給藥(yao)頻率更(geng)靈(ling)活，可為患(huan)者提供(gong)新(xin)的(de)(de)(de)治療選(xuan)擇。目(mu)前瑞卡西單抗共計已完成(cheng)了多項(xiang)臨(lin)(lin)床研(yan)究，為上市(shi)申報(bao)提供(gong)了充足的(de)(de)(de)臨(lin)(lin)床數據(ju)支持。
參考(kao)文(wen)獻：
[1].中(zhong)國血(xue)脂管理(li)指南修(xiu)訂聯合專家(jia)委員(yuan)會. 中(zhong)國血(xue)脂管理(li)指南(2023年(nian))[J]. 中(zhong)國循環雜志,2023,38(3):237-271.
[2].Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society[J]. Eur Heart J, 2013, 34(45): 3478-3490a.
[3].Sharifi M, Rakhit RD, Humphries SE, et al. Cardiovascular risk stratification in familial hypercholesterolaemia[J]. Heart, 2016, 102(13): 1003-1008.
[4].Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and mta-analysis[J]. JAMA, 2018, 319(15): 1566-1579.
[5].Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9976): 1397-1405.