2023-06-25
2023 ADA︱恒瑞醫藥兩款降糖創新藥最新研究成果齊亮相
當地時(shi)間6月23日，第83屆美國糖(tang)尿病(bing)(bing)協會（ADA）科學(xue)年會在(zai)(zai)美國圣迭戈舉行。作(zuo)為糖(tang)尿病(bing)(bing)領域頂級學(xue)術盛宴之(zhi)一，來自世(shi)界各地的眾(zhong)多(duo)專(zhuan)家學(xue)者(zhe)齊聚(ju)探討糖(tang)尿病(bing)(bing)新(xin)研(yan)究(jiu)和治療進展。恒(heng)瑞醫藥(yao)在(zai)(zai)糖(tang)尿病(bing)(bing)領域布局多(duo)年，已有(you)創新(xin)藥(yao)恒(heng)格列凈獲批上(shang)市(shi)。此次大會，公司兩款(kuan)在(zai)(zai)研(yan)創新(xin)藥(yao)——新(xin)型口服小分(fen)子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP雙(shuang)受體激動劑（HRS9531）最(zui)新(xin)研(yan)究(jiu)成果精彩亮相。
這兩項研究(jiu)均為(wei)隨(sui)機、雙盲、安慰劑(ji)對照、單次遞(di)增劑(ji)量（SAD）和多次遞(di)增劑(ji)量（MAD）的I期研究(jiu)，在健康受試者中(zhong)觀察兩種藥(yao)物的安全性、耐受性、藥(yao)代(dai)動力(li)學（PK）和藥(yao)效學（PD），整體表現(xian)令人鼓舞(wu)。以下(xia)是(shi)兩款創(chuang)新藥(yao)的最新研究(jiu)結果(guo)。
新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）：
SAD和MAD均具有可接受的安全性和良好PK/PD，且受試者體重明顯下降[1]
背景：HRS-7535是一(yi)種新型口服小(xiao)分(fen)子(zi)GLP-1RA。臨床前研(yan)究發現，在(zai)無嚴格限食(shi)(shi)的(de)情況下，HRS-7535可明顯改(gai)善葡萄糖耐(nai)量，促進(jin)胰(yi)島素(su)分(fen)泌，減少(shao)攝食(shi)(shi)量。本(ben)研(yan)究旨在(zai)健康受(shou)試者(zhe)中評估SAD和MAD的(de)HRS-7535的(de)安全性(xing)、耐(nai)受(shou)性(xing)、PK和PD（NCT05347758）。
方法：研究納入(ru)年齡18~55歲、體重指數（BMI）19.0~28.0 kg/m2，糖化血紅(hong)蛋(dan)白（HbA1c）<6.2%的明(ming)顯健康成人。在(zai)SAD中，健康受(shou)試(shi)者隨(sui)(sui)機（6:2）接受(shou)HRS-7535（15mg、60mg和120mg）或安慰劑治療。在(zai)MAD中，健康受(shou)試(shi)者隨(sui)(sui)機（18:6）接受(shou)每日HRS-7535[120mg（30/60/90/120mg滴定方案(an)）]或匹配的安慰劑治療4周。
結(jie)果：參與SAD和MAD的(de)受試者各有24例。兩組中(zhong)(zhong)治(zhi)療(liao)期(qi)間(jian)出現的(de)不良事件（TEAE）均(jun)(jun)為(wei)輕度。PK大致成(cheng)比例。在SAD中(zhong)(zhong)，HRS-7535給(gei)藥范圍內(nei)的(de)中(zhong)(zhong)位(wei)達峰時(shi)(shi)間(jian)（Tmax）為(wei)5.98~5.99h，末端清除半衰期(qi)（t1/2）為(wei)5.28~9.08h。在MAD中(zhong)(zhong)，第28天時(shi)(shi)HRS-7535給(gei)藥范圍內(nei)的(de)中(zhong)(zhong)位(wei)Tmax為(wei)5.98~10.98h，幾何平均(jun)(jun)t1/2為(wei)6.48~8.42h。在MAD中(zhong)(zhong)，使用HRS-7535的(de)受試者第29天時(shi)(shi)的(de)體重自基線平均(jun)(jun)下(xia)降4.38 kg。
結論：無論SAD還是(shi)MAD，HRS-7535均(jun)具有可(ke)接受(shou)的安全性和良好的PK/PD；此外(wai)，在健康受(shou)試者中還可(ke)觀察到體(ti)重明顯下降。這些(xie)發現(xian)支持HRS-7535在代謝綜合(he)征患者中的進一步臨床探索。
GLP-1/GIP雙受體激動劑（HRS9531）：
耐受性良好，明顯降低血糖和體重[2]
背(bei)景：越來越多的證據表明，GLP-1/GIP雙(shuang)受(shou)體激(ji)動劑能夠顯(xian)著控制(zhi)血糖并減輕體重(zhong)。本研究旨在健康受(shou)試者中觀察(cha)GLP-1/GIP雙(shuang)受(shou)體激(ji)動劑（HRS9531）的安全性(xing)、耐受(shou)性(xing)、PK和(he)PD（NCT05152277）。
方法：在(zai)SAD中，健康受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)隨機(ji)（4:1）接受(shou)(shou)皮下注(zhu)射HRS9531（0.1mg、0.3mg、0.9mg、2.7mg、5.4mg和(he)(he)8.1mg）或(huo)安(an)慰劑治療。在(zai)MAD中，健康受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)隨機(ji)（4:1）接受(shou)(shou)HRS9531 [0.9 mg、2.7 mg和(he)(he)5.4 mg（2.7/2.7/4.0/5.4mg滴定）]或(huo)安(an)慰劑治療，每周(zhou)1次，持續4周(zhou)。兩組的主要終點(dian)均為安(an)全(quan)性和(he)(he)耐受(shou)(shou)性。
結果：分(fen)(fen)別(bie)有60例(li)(li)和30例(li)(li)受試者被納入SAD和MAD。不良事件(jian)均為(wei)(wei)輕度到中(zhong)度（大(da)多(duo)數(shu)為(wei)(wei)輕度），未(wei)發生嚴重低血(xue)糖(tang)(tang)或其他嚴重事件(jian)。在(zai)0.9~8.1 mg劑(ji)量(liang)范圍內，HRS9531的藥物暴(bao)露與(yu)劑(ji)量(liang)成比(bi)例(li)(li)。SAD的中(zhong)位(wei)Tmax和平(ping)均t1/2分(fen)(fen)別(bie)為(wei)(wei)48~72 h和156~182 h，MAD在(zai)第(di)(di)4次(ci)給藥后(hou)的中(zhong)位(wei)Tmax和平(ping)均t1/2分(fen)(fen)別(bie)為(wei)(wei)48~72 h和169~192 h。在(zai)單次(ci)和多(duo)次(ci)給藥后(hou)，空腹血(xue)糖(tang)(tang)（FPG）水平(ping)均呈(cheng)劑(ji)量(liang)依(yi)賴性下降。在(zai)MAD中(zhong)，與(yu)安慰劑(ji)相比(bi)，第(di)(di)23天(tian)(tian)時口(kou)服葡萄(tao)糖(tang)(tang)耐量(liang)試驗（OGTT）0~2 h葡萄(tao)糖(tang)(tang)曲線下面積（AUC）呈(cheng)劑(ji)量(liang)依(yi)賴性下降。在(zai)SAD中(zhong)，體重下降呈(cheng)劑(ji)量(liang)依(yi)賴性，8.1mg組(zu)第(di)(di)8天(tian)(tian)時平(ping)均最(zui)大(da)減重幅度為(wei)(wei)3.8kg（4.9%）。在(zai)MAD中(zhong)，0.9~5.4mg組(zu)第(di)(di)29天(tian)(tian)時（治療4周后(hou)）的平(ping)均減重幅度范圍為(wei)(wei)4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg組(zu)第(di)(di)36天(tian)(tian)時的減重幅度最(zui)大(da)（8.0 kg，10.0%）。
結論：HRS9531耐受(shou)性良好，能明顯降低血(xue)糖(tang)和體重。這些數據支持HRS9531治療(liao)代謝相關疾病（如T2DM和肥胖）的進一(yi)步臨床開(kai)發。
本次HRS-7535、HRS9531在ADA年會上展示的(de)最新研究結(jie)果(guo)令(ling)人鼓舞，期待二者未(wei)來有更(geng)多數(shu)據發布(bu)，為GLP-1RA、GLP-1/GIP雙(shuang)受體激動劑(ji)在代謝(xie)相關疾病防治中的(de)應(ying)用積累更(geng)多中國人群數(shu)據。
作為一家創(chuang)新(xin)(xin)型國(guo)際化(hua)制藥(yao)企業，恒瑞(rui)醫藥(yao)聚焦抗腫(zhong)瘤、手術(shu)用藥(yao)、自(zi)身免疫疾病、代(dai)謝性疾病、心血管疾病等(deng)(deng)領域進(jin)行新(xin)(xin)藥(yao)研發(fa)，形成了(le)具有競(jing)爭力的研發(fa)管線(xian)布局(ju)。目前公司已有瑞(rui)維(wei)魯胺、卡瑞(rui)利珠單抗等(deng)(deng)12個(ge)自(zi)研創(chuang)新(xin)(xin)藥(yao)和一款引進(jin)創(chuang)新(xin)(xin)藥(yao)在國(guo)內上市(shi)，另有80多個(ge)自(zi)主創(chuang)新(xin)(xin)產品(pin)正(zheng)在臨床開發(fa)，260多項臨床試驗在國(guo)內外開展。
在內分泌代謝領域，恒瑞醫藥近年來不斷探索創新。2021年底，創新藥恒格列凈（瑞沁??）獲批上(shang)市(shi)，這(zhe)是恒瑞醫藥(yao)(yao)在(zai)(zai)糖尿(niao)病(bing)領(ling)域上(shang)市(shi)的(de)第一(yi)個(ge)1類創(chuang)新藥(yao)(yao)，也是中國首個(ge)自主(zhu)研發(fa)的(de)SGLT2抑制劑，于(yu)2023年正(zheng)式納入醫保目(mu)錄。目(mu)前，公司在(zai)(zai)代謝性(xing)疾(ji)病(bing)領(ling)域有多款產品在(zai)(zai)研，其中有3款處于(yu)上(shang)市(shi)申報階段。
未來的(de)發展中(zhong)，恒瑞醫藥將繼(ji)續立足民生需求(qiu)，爭分奪秒推進創(chuang)新藥研(yan)發，力(li)爭研(yan)制出更多的(de)新藥好(hao)藥，服務健(jian)康中(zhong)國，惠(hui)及全球患者。
參考文獻：
1. //eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=20012.//eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=789