2023-07-25
重磅！恒瑞醫藥“雙艾”研究成果榮登《柳葉刀》主刊
北京時間7月25日，恒瑞醫藥自主研發的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡?）聯合阿帕替尼（艾坦?）（“雙艾”）對比索拉非尼用于治療晚期不可切除肝細胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）主論文在線發表于國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）[1]。該研(yan)究由(you)南京金(jin)陵醫院(yuan)秦(qin)叔逵教授(shou)牽頭開(kai)展，全球13個國家/地(di)區(qu)的(de)(de)95家中心共(gong)同參(can)與。這(zhe)是腫瘤學領域中國學者主(zhu)導的(de)(de)國際性III期臨床研(yan)究首(shou)次問鼎《柳(liu)葉(xie)刀(dao)》主(zhu)刊。
該研究結果顯示，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月[1]，為目前已經公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案[2]。
正是基于(yu)(yu)該(gai)研究的出色成果(guo)，“雙(shuang)艾”已于(yu)(yu)今年(nian)初(chu)獲(huo)得中國(guo)(guo)國(guo)(guo)家藥(yao)監(jian)局（NMPA)批準(zhun)用于(yu)(yu)晚(wan)(wan)期(qi)肝(gan)細(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)一線治(zhi)(zhi)療(liao)，這(zhe)是我國(guo)(guo)和全球首(shou)個獲(huo)批的用于(yu)(yu)治(zhi)(zhi)療(liao)晚(wan)(wan)期(qi)肝(gan)細(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)的PD-1抑制劑與小分(fen)子抗血(xue)管生成藥(yao)物的組合。
公司積極推動“雙艾(ai)”組合(he)走向國際，項(xiang)目團隊已(yi)完成與美(mei)國食(shi)品(pin)藥品(pin)監督管理局（FDA）的多(duo)輪溝通，現已(yi)進入在美(mei)國遞交新(xin)藥上市申請階(jie)段。此前，卡瑞利珠單抗聯合(he)阿帕替尼一線治(zhi)療不可切除或轉移性肝細胞(bao)癌適應(ying)癥(zheng)已(yi)獲得美(mei)國FDA孤(gu)兒(er)藥資(zi)格認定。
中位總生存期達22.1個月
“雙艾”為晚期肝癌患者帶來顯著生存獲益
根據GLOBOCAN 2020公布數據，肝癌為全球第6位高發腫瘤，死亡率高居第3[3]。我國是肝癌高發的國家，發病和病死人數約占全球的50%[4]。為肝癌患者提(ti)供(gong)全新有(you)效的(de)治療手段，已經成為臨(lin)床上未滿(man)足的(de)迫切需求。
作為(wei)一項(xiang)國際多中(zhong)心關鍵性(xing)III期臨(lin)床研(yan)究(jiu)，CARES-310研(yan)究(jiu)由(you)秦叔逵教授牽頭主導，全球(qiu)13個國家(jia)和地區的(de)95家(jia)中(zhong)心共(gong)同參與(yu)，旨(zhi)在確(que)證“雙艾”用(yong)于晚期肝癌(ai)一線治療的(de)有效(xiao)性(xing)與(yu)安全性(xing)。
從入組(zu)(zu)人群(qun)來(lai)看，本項研(yan)究入組(zu)(zu)包(bao)含Vp4癌(ai)栓(shuan)的人群(qun)，試驗(yan)組(zu)(zu)與對(dui)照組(zu)(zu)基線特(te)征平衡，試驗(yan)組(zu)(zu)（卡(ka)瑞利珠(zhu)單(dan)抗聯合阿帕(pa)替尼）BCLC-C期患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)比(bi)例(li)達86%，74%患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)出現大血管浸潤和/或肝(gan)(gan)外轉移，AFP≥400ng/ml患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)比(bi)例(li)為35%，吻(wen)合晚期肝(gan)(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的臨(lin)床(chuang)特(te)征。此外，試驗(yan)組(zu)(zu)（卡(ka)瑞利珠(zhu)單(dan)抗聯合阿帕(pa)替尼）入組(zu)(zu)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)ECOG PS評分1分患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)比(bi)例(li)達56%，乙(yi)型(xing)肝(gan)(gan)炎病毒（HBV）感(gan)染者(zhe)(zhe)(zhe)占比(bi)76%，均高于既往其它同類研(yan)究，患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)基線特(te)點符合肝(gan)(gan)癌(ai)診療現狀，更(geng)貼近于臨(lin)床(chuang)實際。
研究結果顯示[1]，卡瑞利珠(zhu)單抗聯(lian)合(he)阿帕替尼(ni)（“雙(shuang)艾(ai)(ai)”）相較于索拉非尼(ni)一線(xian)治療(liao)(liao)晚期肝(gan)細胞癌(ai)實現了(le)無進展(zhan)生存(cun)期（PFS）和總生存(cun)期（OS）全面顯著獲益(yi)，中位(wei)(wei)無進展(zhan)生存(cun)期（mPFS）為(wei)(wei)(wei)5.6個(ge)(ge)月(yue)（對(dui)照組僅(jin)3.7個(ge)(ge)月(yue)），降低疾病(bing)進展(zhan)風險48%；中位(wei)(wei)總生存(cun)期（mOS）為(wei)(wei)(wei)22.1個(ge)(ge)月(yue)（對(dui)照組僅(jin)15.2個(ge)(ge)月(yue)），降低死亡風險38%。OS是(shi)晚期肝(gan)癌(ai)最重要的(de)療(liao)(liao)效評價指標(biao)之(zhi)一，也是(shi)金標(biao)準，CARES-310研究(jiu)中“雙(shuang)艾(ai)(ai)”組合(he)為(wei)(wei)(wei)目前已經(jing)公布數據(ju)的(de)晚期肝(gan)癌(ai)一線(xian)治療(liao)(liao)關鍵研究(jiu)中位(wei)(wei)OS最長的(de)治療(liao)(liao)方(fang)案。“雙(shuang)艾(ai)(ai)”組合(he)起效快，中位(wei)(wei)緩解時間（mTTR）僅(jin)1.9個(ge)(ge)月(yue) （對(dui)照組 3.7個(ge)(ge)月(yue)）；“雙(shuang)艾(ai)(ai)”治療(liao)(liao)組客觀(guan)緩解率(lv)（ORR）為(wei)(wei)(wei)25%（RECIST v1.1標(biao)準），中位(wei)(wei)緩解持續時間（mDoR）14.8個(ge)(ge)月(yue)，可為(wei)(wei)(wei)更多晚期肝(gan)癌(ai)患者后續治療(liao)(liao)提供更多可能性；而安全性方(fang)面，“雙(shuang)艾(ai)(ai)”組合(he)整體未(wei)出現新(xin)的(de)不良事件信號，可以控制。
“雙艾”研究再展風采
恒瑞創新屢獲國際學術認可
卡瑞(rui)利珠單抗(kang)是恒瑞(rui)醫藥(yao)自(zi)主研發的人源(yuan)化PD-1單克隆抗(kang)體(ti)(ti)，于2019年5月獲批(pi)上市，已在肺(fei)癌(ai)、肝癌(ai)、食(shi)管(guan)癌(ai)、鼻咽癌(ai)以及淋巴瘤(liu)五(wu)大(da)瘤(liu)種(zhong)(zhong)中獲批(pi)了9個適(shi)應(ying)癥(zheng)，其中8個適(shi)應(ying)癥(zheng)已納入國家醫保目錄，為獲批(pi)適(shi)應(ying)癥(zheng)和(he)覆蓋瘤(liu)種(zhong)(zhong)數量(liang)均領先的國產(chan)抗(kang)PD-1產(chan)品。阿帕替尼是恒瑞(rui)醫藥(yao)開發的一款針對血管(guan)內皮生(sheng)長因子(zi)(zi)受(shou)體(ti)(ti)（VEGFR）的小(xiao)分子(zi)(zi)酪氨(an)酸(suan)激(ji)酶抑制劑，于2014年10月獲批(pi)上市，已在中國獲批(pi)治療晚期(qi)胃腺(xian)癌(ai)或胃食(shi)管(guan)結合部腺(xian)癌(ai)和(he)肝細胞癌(ai)。
“雙艾”方案是恒瑞(rui)醫藥自主(zhu)研發(fa)的(de)(de)創新(xin)藥物組合(he)，作(zuo)用機制(zhi)(zhi)上協(xie)(xie)同(tong)增(zeng)效(xiao)(xiao)(xiao)。臨(lin)床(chuang)前研究表明低(di)劑(ji)量(liang)阿帕(pa)替尼(ni)(ni)可(ke)促進(jin)免疫抑(yi)制(zhi)(zhi)微環(huan)(huan)境(jing)(jing)重塑為有(you)利(li)于提高(gao)治療(liao)有(you)效(xiao)(xiao)(xiao)率的(de)(de)免疫支(zhi)持型(xing)微環(huan)(huan)境(jing)(jing)，與具(ju)有(you)增(zeng)強T細(xi)(xi)胞效(xiao)(xiao)(xiao)應功(gong)能和細(xi)(xi)胞毒性(xing)作(zuo)用的(de)(de)卡瑞(rui)利(li)珠(zhu)單抗(kang)(kang)聯(lian)合(he)使用具(ju)有(you)協(xie)(xie)同(tong)抗(kang)(kang)腫瘤的(de)(de)作(zuo)用。臨(lin)床(chuang)I期和II期研究進(jin)一步驗證了該機制(zhi)(zhi)的(de)(de)科學合(he)理性(xing)，并(bing)且(qie)確定(ding)了以低(di)劑(ji)量(liang)250mg阿帕(pa)替尼(ni)(ni)為起始劑(ji)量(liang)聯(lian)合(he)卡瑞(rui)利(li)珠(zhu)單抗(kang)(kang)治療(liao)肝細(xi)(xi)胞癌可(ke)發(fa)揮(hui)協(xie)(xie)同(tong)增(zeng)效(xiao)(xiao)(xiao)的(de)(de)抗(kang)(kang)腫瘤作(zuo)用，實現“1+1＞2”的(de)(de)治療(liao)效(xiao)(xiao)(xiao)果(guo)。
此次研究(jiu)成果(guo)見刊(kan)《柳葉刀》主刊(kan)，充分體(ti)現(xian)了國際學(xue)術界對恒瑞創新(xin)能(neng)力和“雙(shuang)艾(ai)”組合(he)的(de)認可。除此次榮登《柳葉刀》之外，CARES-310研究(jiu)早(zao)在2022歐洲腫瘤內科(ke)學(xue)會(hui)年(nian)會(hui)（ESMO）上，就以大會(hui)口頭報告形式，首(shou)次發布(bu)了“雙(shuang)艾(ai)”用(yong)于治(zhi)療晚期不可切除肝細胞(bao)癌的(de)結(jie)果(guo)數據。
“雙艾”組合多點發力
恒瑞醫藥用創新守護生命健康
除了在肝癌(ai)治(zhi)療領域，“雙艾”還(huan)在食管癌(ai)、胃癌(ai)、黑色素瘤(liu)(liu)(liu)、子(zi)宮內膜癌(ai)和肺癌(ai)等(deng)不同瘤(liu)(liu)(liu)種(zhong)進行(xing)研究，分別(bie)取得積(ji)極成果(guo)，亮相(xiang)國際舞臺，成為恒瑞(rui)醫藥踐行(xing)“科技為本(ben)，為人類創(chuang)造(zao)健康生活”使命的(de)強有力的(de)證明。可以相(xiang)信未(wei)來“雙艾”組合將繼(ji)續在更(geng)廣泛癌(ai)種(zhong)治(zhi)療的(de)探(tan)索中前(qian)行(xing)，有望(wang)造(zao)福更(geng)多(duo)腫瘤(liu)(liu)(liu)患(huan)者。
“雙艾(ai)”亮眼(yan)成績背后，是恒瑞醫(yi)藥錨定創新、勇于開拓的韌勁。近十年，公司累計研(yan)發(fa)(fa)投入292億元，位(wei)居全國(guo)醫(yi)藥行業之前列。公司還(huan)在(zai)連云港、上海(hai)、美國(guo)和歐(ou)洲等(deng)地設立14個研(yan)發(fa)(fa)中心，全球(qiu)研(yan)發(fa)(fa)團(tuan)隊達5000余人。除了持續深耕(geng)傳(chuan)統優勢的腫瘤領域，公司還(huan)在(zai)代謝(xie)性疾病、感染(ran)疾病、自身免疫疾病、疼(teng)痛管理及心血管疾病等(deng)方(fang)面發(fa)(fa)力，不(bu)斷(duan)豐富(fu)創新藥物(wu)研(yan)發(fa)(fa)布局。
公司穩(wen)步推進(jin)(jin)國(guo)際化。目(mu)前(qian)已(yi)(yi)開展(zhan)近(jin)20項創(chuang)新藥(yao)國(guo)際臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗，其中氟(fu)唑帕利(li)等多(duo)項國(guo)際多(duo)中心臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗已(yi)(yi)進(jin)(jin)入III期(qi)。除(chu)了(le)卡瑞利(li)珠單抗外，創(chuang)新藥(yao)Edralbrutinib片、海曲泊帕均已(yi)(yi)獲得美國(guo)FDA孤兒藥(yao)資(zi)格認定，有望加速海外上(shang)市的步伐(fa)。同時(shi)，公司也(ye)積極推進(jin)(jin)具有自(zi)主知識(shi)產權的創(chuang)新藥(yao)海外授權，推動(dong)醫藥(yao)創(chuang)新成果(guo)惠及全(quan)球患者。
目前，恒瑞醫藥獲批上(shang)市(shi)(shi)的(de)自研創(chuang)新藥總數多達13款(kuan)、合作引(yin)進創(chuang)新藥2款(kuan)，還有80多個(ge)自主創(chuang)新產品(pin)正在臨床(chuang)開(kai)發，260多項臨床(chuang)試驗(yan)在國內、外開(kai)展，已形成了(le)上(shang)市(shi)(shi)一(yi)批、臨床(chuang)一(yi)批、開(kai)發一(yi)批的(de)良性循(xun)環(huan)。
未來，恒瑞(rui)醫(yi)藥將(jiang)繼續堅持“以患者(zhe)為中心”的理(li)念(nian)，重創新，強(qiang)研(yan)發(fa)，力爭研(yan)制出更(geng)多更(geng)好的新藥，服(fu)務(wu)健(jian)康(kang)中國，惠及全球患者(zhe)。
注釋：
[1].//www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00961-3/fulltext
[2].非頭對(dui)頭比較
[3]. Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249
[4]. 中(zhong)國臨床腫瘤學會指(zhi)南工(gong)作委(wei)員會．CSCO原發(fa)性肝癌診療指(zhi)南. 2022. 北京：人民衛生出版社，2022.