2023-07-28
恒瑞創新藥阿得貝利單抗食管鱗癌研究成果登上《自然醫學》
7月25日，恒瑞醫藥創新藥阿得貝利單抗（艾瑞利?）單藥用于新輔助治療局部晚期可切除食管鱗癌的1b期試驗（NAITON-1907研究）發表在國際頂級學術期刊《自然》子刊《自然醫學》（Nature Medicine）(IF=82.9)，該研究由復旦大學附屬中山醫院胸外科譚黎杰教授、尹俊教授團隊聯合華大生命科學研究院共同開展。研究結果顯示，局部晚期可切除食管鱗癌(ESCC)接受阿得貝利單抗單藥兩周期新輔助治療序貫手術，安全性良好。主要病理緩解（MPR）率為24%，病理完全緩解(pCR)率為8%，2年總生存期(OS)率為92%，2年無復發生存期(RFS)率達100%。本研究為阿得貝利單抗單藥新輔助治療可切除ESCC患者提供了依據[1]。
NAITON-1907研究在線(xian)發表于Nature Medicine
研究背景
近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在多種晚期實體瘤中獲得積極的治療效果，并逐漸從后線維持治療向新輔助治療階段應用。新輔助免疫治療通過在術前激活腫瘤浸潤T淋巴細胞，使其克隆擴增，達到對微轉移灶的監測和清除，降低術后遠處復發[2]。然而針對ESCC進行新輔助免疫單藥治療的安全性與獲益情況尚未見報道，同時缺乏明確有效的生物標志物用于預示ESCC免疫治療的療效。免疫治療已經在晚期ESCC一線和二線治療中取得顯著療效，但仍未獲批局晚期可手術ESCC適應癥[3、4]。局部晚(wan)期ESCC的(de)(de)治療(liao)需求未得到滿(man)足，新的(de)(de)治療(liao)策(ce)略仍待探索(suo)。
本研究是一(yi)項(xiang)單臂、前瞻性、1b期試(shi)驗(yan)(NATION-1907研究)，首次探索抗PD-L1單克隆抗體阿得貝利(li)單抗新輔(fu)助治療(liao)(liao)可切除ESCC的安全性和初步療(liao)(liao)效(xiao)，并(bing)探索敏感/耐(nai)藥機制、療(liao)(liao)效(xiao)預測的生物標志物、治療(liao)(liao)期間(jian)腫瘤微環(huan)境(jing)的變化，為選擇(ze)適(shi)合免疫治療(liao)(liao)人群的個(ge)性化治療(liao)(liao)提供證據。
研究方法
本研究納入cT2-4aN0-2M0(AJCC 第8版)可切(qie)除(chu)食管鱗癌患者。患者接受(shou)兩個周期的阿得貝利單抗治療，每(mei)3周第一(yi)天靜脈(mo)滴注，20mg/kg，3周為(wei)一(yi)個周期。兩個周期治療后行手(shou)術切(qie)除(chu)。收集腫瘤組織(zhi)和外周血進行全外顯子組測(ce)序(xu)(WES)、bulk RNA測(ce)序(xu)(RNA-seq)、T細胞(bao)受(shou)體測(ce)序(xu)(TCR-seq)，并與病理緩解(jie)進行相關(guan)性(xing)分析(xi)。研究主要終點(dian)(dian)是安(an)全性(xing)、可行性(xing)，次要終點(dian)(dian)包括病理完全緩解(jie)(pCR)、總生(sheng)存期(OS)、無復發生(sheng)存期(RFS)、R0 切(qie)除(chu)率，探(tan)索性(xing)終點(dian)(dian)包括腫瘤緩解(jie)與PD-L1狀態、TME、基因表達相關(guan)性(xing)(圖1)。
圖1.研究設計
研究結果
1阿得貝利單抗治療局部晚期ESCC具有良好的可行性和安全性
2019年12月26日至2020年8月29日期間，共有30例(li)患者入組(zu)并接(jie)受研究藥物(wu)治(zhi)療。2例(li)患者撤回知情，3例(li)患者因COVID-19未完成方案(an)治(zhi)療，最終25例(li)患者完成2周期新輔助治(zhi)療并行手術切除，未出現手術延(yan)遲。
研究未(wei)出現(xian)新(xin)的安全性信號。14例(li)患(huan)者(zhe)(56%, 14/25)發(fa)生治療相關的不良反應(TRAEs)多數為輕度。阿得(de)貝(bei)利單抗末次用(yong)藥與手術的中(zhong)位間隔時(shi)長為26天(范圍(wei)：22-55天)。23例(li)患(huan)者(zhe)實現(xian)R0切除，2例(li)患(huan)者(zhe)未(wei)實現(xian)R0切除。
2阿得貝利單抗治療局部晚期ESCC顯示出較好的腫瘤緩解
術(shu)后病理(li)評(ping)估顯(xian)示，11例(li)緩解良好，其中(zhong)6例(li)(24%)MPR(腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)殘留(liu)≤10%)，2例(li)(8%)pCR(無腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)殘留(liu))，5例(li)pPR(腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)殘留(liu)10%~33%)(圖2)。13例(li)(52%)較治療前實(shi)現(xian)腫(zhong)瘤(liu)降期。
圖2. 病理(li)緩解情況
3阿得貝利單抗治療局部晚期ESCC具有生存獲益
25例(li)患者經手術切除后(hou)，12例(li)未行治療(liao)，13例(li)行術后(hou)輔助治療(liao)，治療(liao)方(fang)案包括化療(liao)、放化療(liao)、免疫治療(liao)。截至研究cut-off日(ri)(ri)期(qi)(2022年(nian)8月15日(ri)(ri))，中(zhong)位隨訪時(shi)長(chang)27個(ge)月(范圍：24–31個(ge)月)，2年(nian)OS率為92%(95%CI 82%-100%)，2年(nian)RFS率達100%。
將本(ben)研(yan)究(jiu)的OS、RFS與新輔(fu)助化(hua)療/放化(hua)療歷史(shi)對照研(yan)究(jiu)(CMISG1701研(yan)究(jiu)[5])進行事后(hou)(hou)比較(jiao)分析。經逆概率加(jia)權校正(zheng)后(hou)(hou)，本(ben)研(yan)究(jiu)2年(nian)RFS率為100%，較(jiao)nCRT組(zu)61%有(you)(you)統(tong)計(ji)學(xue)(xue)顯(xian)著(zhu)提升(HR 0.04，95%CI 0.01-0.33；P=0.002)，較(jiao)nCT組(zu)63%同樣有(you)(you)統(tong)計(ji)學(xue)(xue)顯(xian)著(zhu)改善(shan)(HR 0.05，95% CI 0.01-0.37；P=0.003)。同樣，經加(jia)權校正(zheng)后(hou)(hou)本(ben)研(yan)究(jiu)2年(nian)OS率為94%，較(jiao)nCRT組(zu)69%有(you)(you)統(tong)計(ji)學(xue)(xue)顯(xian)著(zhu)改善(shan)(HR 0.17，95% CI 0.04-0.76；P= 0.021)，較(jiao)nCT組(zu)67%同樣有(you)(you)統(tong)計(ji)學(xue)(xue)顯(xian)著(zhu)改善(shan)(HR 0.13，95% CI 0.03-0.59；P= 0.008)(圖(tu)3)。
圖3. 本研究(jiu)與歷史(shi)對(dui)照nCT或nCRT患者RFS、OS的KM曲線(xian)比較
4探索療效預測的生物標志物、治療期間腫瘤微環境的變化與病理退縮的相關性
本研究探索了療(liao)效預測(ce)的(de)(de)生(sheng)物(wu)標(biao)志物(wu)、治療(liao)期間腫瘤(liu)微(wei)環境的(de)(de)變化與病(bing)理退縮的(de)(de)相關性。發現(xian)治療(liao)反應良好的(de)(de)人群在基線(xian)時呈現(xian)免(mian)疫富(fu)集的(de)(de)腫瘤(liu)微(wei)環境表型，而治療(liao)反應差的(de)(de)人群多呈現(xian)成纖維細胞(bao)(bao)富(fu)集型；且腫瘤(liu)內(nei)T細胞(bao)(bao)克(ke)隆(long)動態變化可(ke)用于識(shi)別(bie)治療(liao)反應良好的(de)(de)人群。
研究結論
免疫單藥阿得(de)貝利單抗新(xin)輔助治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)局部晚(wan)期可(ke)切(qie)除(chu)ESCC顯示出良(liang)(liang)好的(de)安全(quan)性(xing)和可(ke)行性(xing)。治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)反應良(liang)(liang)好的(de)人(ren)群(qun)在基線時(shi)呈(cheng)現(xian)免疫富(fu)集(ji)的(de)腫瘤微(wei)環境表型(xing)，而治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)反應差的(de)人(ren)群(qun)多呈(cheng)現(xian)成纖維(wei)細胞富(fu)集(ji)型(xing)。腫瘤內(nei)T細胞克隆動態(tai)變化可(ke)用于識別治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)反應良(liang)(liang)好的(de)人(ren)群(qun)。本研究為阿得(de)貝利單抗單藥新(xin)輔助治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)可(ke)切(qie)除(chu)ESCC患(huan)者提供(gong)了(le)依據。
關于阿得貝利單抗
本研(yan)究使用(yong)的(de)試驗藥物阿得貝利(li)單抗(kang)是恒(heng)瑞醫藥自(zi)主研(yan)發(fa)的(de)人源化抗(kang)PD-L1單克隆抗(kang)體，是中國首(shou)個獲批(pi)小細(xi)胞(bao)肺癌適應癥的(de)自(zi)主研(yan)發(fa)PD-L1抑制劑(ji)，打(da)破了3年來進口PD-L1抑制劑(ji)產品在治療廣泛(fan)期小細(xi)胞(bao)肺癌領域的(de)壟斷(duan)地(di)位，于(yu)2023年3月獲批(pi)上市，聯合(he)卡鉑和依托泊苷用(yong)于(yu)廣泛(fan)期小細(xi)胞(bao)肺癌（ES-SCLC）患者的(de)一線治療。該(gai)產品已被北京、上海、成都等多地(di)納入(ru)“惠民(min)保(bao)”特藥報銷目錄。
作為(wei)根植(zhi)中(zhong)國的(de)創新(xin)型國際化制藥(yao)企(qi)業(ye)，恒瑞醫(yi)(yi)藥(yao)近十(shi)年累計研(yan)(yan)發投入292億元，位居全(quan)國醫(yi)(yi)藥(yao)行業(ye)前列。公司還(huan)在連云港、上(shang)海、美國和歐洲等(deng)地(di)設立14個研(yan)(yan)發中(zhong)心，全(quan)球(qiu)研(yan)(yan)發團隊(dui)達5000余人。公司不(bu)斷豐(feng)富創新(xin)藥(yao)布局，除持續深耕腫瘤領(ling)域外，還(huan)在代謝性(xing)疾病(bing)、感染疾病(bing)、自(zi)身(shen)免疫疾病(bing)、疼痛管理、心血管疾病(bing)等(deng)方面發力(li)，目前已獲(huo)批(pi)上(shang)市13款自(zi)研(yan)(yan)創新(xin)藥(yao)、2款合(he)作引進創新(xin)藥(yao)。未來，恒瑞醫(yi)(yi)藥(yao)將繼續深入踐行“科(ke)技為(wei)本、為(wei)人類創造健(jian)康(kang)生活”的(de)使命，重創新(xin)，強研(yan)(yan)發，力(li)爭研(yan)(yan)制出更多(duo)更好的(de)新(xin)藥(yao)，服務健(jian)康(kang)中(zhong)國，惠及全(quan)球(qiu)患者。
參考文(wen)獻
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