2023-08-01
恒瑞醫藥“雙艾”組合肝癌一線治療適應癥美國申報上市獲FDA受理
近日，恒瑞(rui)醫藥(yao)收到美國食品藥(yao)品監(jian)督管理局（FDA）的(de)《受(shou)理信》，公司提交的(de)注射用卡瑞(rui)利珠(zhu)單抗（艾瑞(rui)卡?）聯合(he)(he)甲磺酸阿帕替尼片（艾坦?）（“雙艾”組合(he)(he)）用于不可(ke)切除或轉移(yi)性肝細(xi)胞(bao)癌患者(zhe)的(de)一線(xian)治療(liao)的(de)生物制品許可(ke)申(shen)請（Biologics License Application，簡稱“BLA”）獲得了FDA正式受(shou)理，擬定適應癥(zheng)為用于不可(ke)切除或轉移(yi)性肝細(xi)胞(bao)癌患者(zhe)的(de)一線(xian)治療(liao)。
本次“雙艾”組合在美國申報上市，是基于恒瑞醫藥推進開展的一項國際多中心III期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究, CARES-310研究）。研究結果顯示[1]，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月，為目前已公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案[2]。
基(ji)于(yu)該研究的出(chu)色成果(guo)，“雙艾”已于(yu)今年初在(zai)國(guo)(guo)內獲(huo)得國(guo)(guo)家藥監局（NMPA)批準(zhun)用于(yu)一線治療晚期(qi)肝細(xi)胞(bao)(bao)癌，這是中國(guo)(guo)也是全球首個獲(huo)批的用于(yu)治療晚期(qi)肝細(xi)胞(bao)(bao)癌的PD-1抑制(zhi)劑與小分子(zi)抗血管生成藥物組合(he)。近日(ri)，該研究主論文(wen)全文(wen)在(zai)線發表于(yu)國(guo)(guo)際頂(ding)級醫學期(qi)刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。
“雙艾”組合肝癌治療取得突破性進展
2018年12月，注射用卡瑞利珠單抗(kang)聯合(he)甲(jia)磺酸阿帕替(ti)尼片一線治療(liao)肝細(xi)胞癌的國際多中心Ⅲ期臨(lin)床試驗(yan)（研究(jiu)編(bian)號(hao)：SHR-1210-Ⅲ-310 ，又稱CARES-310研究(jiu)）獲得NMPA 和(he)FDA批準在(zai)全球開展(zhan)臨(lin)床試驗(yan)。
CARES-310研究是一項評估卡(ka)瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對(dui)比索拉非(fei)尼治(zhi)療既往未接受過系統(tong)治(zhi)療的不(bu)可切除或轉移(yi)性肝細(xi)胞癌患(huan)者有效性和安全性的隨機對(dui)照(zhao)、開(kai)放(fang)性、國(guo)際多中心III期(qi)臨床研究。該研究由南京金陵醫(yi)院秦叔逵教授擔任全球主要研究者，全球13個國(guo)家(jia)和地(di)區的95家(jia)腫瘤中心共同(tong)參與。
研究結果表明[1]：卡瑞利珠單抗聯(lian)合阿帕替尼(ni)對比索拉非尼(ni)作為(wei)(wei)一(yi)線(xian)治(zhi)療可(ke)以(yi)顯(xian)著(zhu)延長晚(wan)(wan)(wan)期(qi)(qi)(qi)肝(gan)細胞(bao)癌患者(zhe)的中位無進展生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)(qi)（mPFS）和(he)中位總生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)(qi)（mOS）。其mPFS為(wei)(wei)5.6個(ge)月(yue)，將疾病進展及死(si)亡(wang)風(feng)險(xian)降低(di) 48.0%， mOS為(wei)(wei)22.1個(ge)月(yue)，死(si)亡(wang)風(feng)險(xian)顯(xian)著(zhu)降低(di)38%，使(shi)一(yi)線(xian)晚(wan)(wan)(wan)期(qi)(qi)(qi)肝(gan)細胞(bao)癌人群(qun)取得(de)了顯(xian)著(zhu)的生(sheng)存(cun)獲益。此外，“雙(shuang)艾”治(zhi)療組(zu)客觀緩解率（ORR）為(wei)(wei)25%（RECIST v1.1標準），中位至緩解時(shi)間（mTTR）為(wei)(wei)1.9個(ge)月(yue)，中位緩解持續時(shi)間（mDoR）14.8個(ge)月(yue)，可(ke)為(wei)(wei)更多晚(wan)(wan)(wan)期(qi)(qi)(qi)肝(gan)癌患者(zhe)后(hou)續治(zhi)療提(ti)供更多可(ke)能性。而安全性方面，“雙(shuang)艾”組(zu)合整(zheng)體未出現(xian)新的不良(liang)事件(jian)信號(hao)，可(ke)以(yi)控制(zhi)。
肝癌臨床治療需求亟待滿足
根據GLOBOCAN 2020公布數據，肝癌為全球第6位高發腫瘤，死亡率高居第3[3]。中國是肝癌高發的國家，發病和病死人數約占全球的50%[4]。為廣大肝癌患者提供全新有效的治療手(shou)段，是(shi)臨床未滿足的迫切需求。
肝細胞(bao)(bao)癌(ai)的(de)治(zhi)療(liao)(liao)根據疾病分期(qi)而選擇不同療(liao)(liao)法，晚(wan)期(qi)肝細胞(bao)(bao)癌(ai)的(de)治(zhi)療(liao)(liao)以系統性抗腫瘤治(zhi)療(liao)(liao)為主，包括分子靶向治(zhi)療(liao)(liao)、含(han)奧沙利鉑(bo)化療(liao)(liao)和(he)免疫檢查點抑(yi)制劑及(ji)其聯合治(zhi)療(liao)(liao)，近年來治(zhi)療(liao)(liao)上的(de)進步(bu)在一定程(cheng)度(du)上提高(gao)了晚(wan)期(qi)肝細胞(bao)(bao)癌(ai)患者的(de)生存，但是仍不能令人滿意(yi)，還有(you)較大的(de)提升(sheng)空間，亟需更(geng)多有(you)效的(de)治(zhi)療(liao)(liao)方案和(he)藥物。
卡(ka)瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單抗是(shi)(shi)恒瑞(rui)(rui)醫(yi)藥自主研發的(de)(de)人源化PD-1單克隆(long)抗體，于2019年5月(yue)獲(huo)(huo)(huo)批上市，此前已(yi)在肺癌(ai)(ai)(ai)、肝癌(ai)(ai)(ai)、食管(guan)癌(ai)(ai)(ai)、鼻(bi)咽癌(ai)(ai)(ai)以及淋巴瘤五大瘤種中獲(huo)(huo)(huo)批了9個(ge)適(shi)應癥，其(qi)中8個(ge)適(shi)應癥已(yi)納(na)入國(guo)家(jia)醫(yi)保藥品目(mu)錄(lu)，是(shi)(shi)目(mu)前獲(huo)(huo)(huo)批適(shi)應癥數量和醫(yi)保覆(fu)蓋范圍(wei)領先的(de)(de)國(guo)產PD-1產品之(zhi)一(yi)。阿帕替(ti)尼(ni)是(shi)(shi)恒瑞(rui)(rui)醫(yi)藥開發的(de)(de)一(yi)款針對血管(guan)內皮生長因(yin)子受體（VEGFR）的(de)(de)小(xiao)分(fen)子酪氨酸激酶抑(yi)制劑，于2014年10月(yue)獲(huo)(huo)(huo)批上市，目(mu)前有3個(ge)適(shi)應癥獲(huo)(huo)(huo)批，分(fen)別為(wei)單藥用于晚(wan)期胃腺癌(ai)(ai)(ai)或(huo)(huo)胃-食管(guan)結合(he)部腺癌(ai)(ai)(ai)、既往接受過至少(shao)一(yi)線系統性(xing)治療(liao)(liao)后(hou)失敗或(huo)(huo)不可耐受的(de)(de)晚(wan)期肝細(xi)胞癌(ai)(ai)(ai)、聯(lian)合(he)卡(ka)瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單抗用于不可切除或(huo)(huo)轉移性(xing)肝細(xi)胞癌(ai)(ai)(ai)。卡(ka)瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單抗聯(lian)合(he)阿帕替(ti)尼(ni)的(de)(de)CARES-310研究(jiu)是(shi)(shi)全球首個(ge)也是(shi)(shi)目(mu)前唯(wei)一(yi)一(yi)個(ge)免疫治療(liao)(liao)聯(lian)合(he)小(xiao)分(fen)子酪氨酸激酶抑(yi)制劑治療(liao)(liao)晚(wan)期肝細(xi)胞癌(ai)(ai)(ai)獲(huo)(huo)(huo)得成功的(de)(de)Ⅲ期關鍵性(xing)臨床(chuang)試驗(yan)。
2021年4月，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替(ti)尼一線治療不(bu)可切(qie)除或轉移性肝細胞癌(ai)適(shi)應癥(zheng)獲得美(mei)國(guo)FDA孤兒藥資格認(ren)定，在產品注(zhu)冊及商業化方面享受(shou)美(mei)國(guo)政策(ce)支(zhi)持。
公司穩步推進國際化，自研+BD并重
近年來，恒瑞醫藥穩步推(tui)進國際(ji)化戰略(lve)，堅持(chi)自主研發與開放合作并(bing)重，推(tui)動創新成果(guo)惠及全球(qiu)患者。
公司目前已開展近(jin)20項(xiang)創(chuang)新(xin)藥(yao)國(guo)際臨(lin)床試驗，其中(zhong)氟(fu)唑帕利膠(jiao)囊聯合醋酸阿比特(te)龍(long)治(zhi)療轉移性(xing)去勢(shi)抵(di)抗(kang)性(xing)前列腺癌的國(guo)際多(duo)中(zhong)心Ⅲ期研究(jiu)，全球已經(jing)啟動，有128家研究(jiu)中(zhong)心參與(yu)。除(chu)了卡瑞利珠單抗(kang)外(wai)，創(chuang)新(xin)藥(yao)Edralbrutinib片、海曲泊帕均已獲(huo)得美(mei)國(guo)FDA孤兒藥(yao)資格(ge)認定，有望(wang)加速海外(wai)上市(shi)步伐。
同(tong)時，公司(si)也積極(ji)推進具有自(zi)(zi)主知識(shi)產(chan)權的(de)(de)創新藥海外(wai)授權。今年2月，恒瑞醫藥自(zi)(zi)主研發(fa)的(de)(de)抗癌創新藥EZH2抑制(zhi)劑SHR2554將在(zai)大(da)中華區以外(wai)的(de)(de)全球范圍內開(kai)發(fa)、生產(chan)及商業化的(de)(de)獨(du)家(jia)權利(li)許(xu)可給美(mei)國Treeline Biosciences公司(si)。
恒瑞醫(yi)藥(yao)始終堅(jian)持科(ke)技(ji)創(chuang)新(xin)(xin)(xin)為第一發展(zhan)動力，大力投入(ru)研(yan)發，近年來創(chuang)新(xin)(xin)(xin)成(cheng)果不斷落地(di)，包括卡瑞利珠單抗在內已有13款自研(yan)創(chuang)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)和2款合(he)作引進(jin)創(chuang)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)在中(zhong)國(guo)獲批(pi)上市，11款被納入(ru)國(guo)家醫(yi)保(bao)(bao)藥(yao)品目錄。另外(wai)，公司有80多(duo)個(ge)自主創(chuang)新(xin)(xin)(xin)產品正(zheng)在臨(lin)床(chuang)開發，260多(duo)項(xiang)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗在國(guo)內外(wai)開展(zhan)，同(tong)時建(jian)立起一批(pi)具有自主知識產權、國(guo)際領先的新(xin)(xin)(xin)技(ji)術平臺，為不斷產出創(chuang)新(xin)(xin)(xin)成(cheng)果提(ti)供強大的基礎保(bao)(bao)障。
未來，恒瑞醫藥(yao)(yao)將始終秉(bing)持“科技為本(ben)，為人類(lei)創造健(jian)(jian)康生活”的使(shi)命，深入實施科技創新(xin)和國際(ji)化雙輪(lun)驅動(dong)戰略，專注醫藥(yao)(yao)創新(xin)，深耕健(jian)(jian)康事業(ye)，努力研制出更(geng)多的新(xin)藥(yao)(yao)好藥(yao)(yao)，惠及全球患者
注釋：
[1]. //www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00961-3/fulltext
[2]. 非頭對頭比較
[3] Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249
[4]. 中國臨床腫瘤學會指南(nan)工作委(wei)員會．CSCO原(yuan)發性肝癌診療指南(nan). 2022. 北京：人民衛生(sheng)出(chu)版社，2022.