2023-08-01
恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼肺癌研究成果登上《自然醫學》
近日，恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼（艾瑞妮?）一線治療HER2突變非小細胞肺癌（NSCLC）：一項以患者為中心的Ⅱ期臨床試驗的研究結果發表于國際頂級學術期刊《自然》子刊《自然醫學》（Nature Medicine）(IF=82.9)，該研究由廣東省人民醫院廣東省肺癌研究所吳一龍教授團隊牽頭開展，公布了大型傘式研究（CTONG1702）的第7個臂組（HER2-arm）的結果與同期開展的觀察性真實世界研究（CTONG 1705）的部分結果[1]。
該研究首次提出了一種對于罕見基因變異患者的全新臨床試驗模式，此次文章發表報道了HER2突變型晚期NSCLC初治患者接受吡咯替尼及臨床常規治療，在嚴格入組隊列、同情給藥隊列和真實世界隊列中，客觀緩解率（ORR）分別為35.7%、16.7%和0%，中位無進展生存期（PFS）分別為7.3個月、4.7個月和3.0個月[1]。
"吡咯替尼一線治療HER2 NSCLC：一項以患者為中心的Ⅱ期臨床試驗"發表于《Nature Medicine》
研究背景與設計
為擴大患(huan)者(zhe)的(de)(de)可及性，同時進一步(bu)了(le)解在(zai)更廣泛人群中(zhong)獲益-風險概況，本研究建立(li)了(le)兩個隊(dui)(dui)列。對符合(he)臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)嚴(yan)格(ge)入(ru)組(zu)標準(zhun)的(de)(de)患(huan)者(zhe)納入(ru)嚴(yan)格(ge)入(ru)組(zu)（Criteria-Fulfilled, CF）隊(dui)(dui)列；如(ru)患(huan)者(zhe)不符合(he)入(ru)排(pai)標準(zhun)，如(ru)存在(zai)活(huo)動性乙肝或丙肝等，可入(ru)組(zu)同情給藥（Compassionate Use，CU）隊(dui)(dui)列。CF和CU隊(dui)(dui)列患(huan)者(zhe)接(jie)(jie)受(shou)(shou)吡咯替尼治療。對于拒絕(jue)(jue)參加臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)或拒絕(jue)(jue)遵守(shou)試驗(yan)的(de)(de)定期隨訪要求的(de)(de)患(huan)者(zhe)，進入(ru)觀察性真實(shi)世界研究CTONG1705（真實(shi)世界隊(dui)(dui)列），接(jie)(jie)受(shou)(shou)臨床(chuang)(chuang)常規(gui)治療。
HER2突變在肺癌中的發生率為2%-4%[2]，目(mu)前尚(shang)未(wei)有(you)(you)獲(huo)批的(de)一線靶(ba)向藥(yao)物。吡咯替(ti)尼是恒瑞醫(yi)藥(yao)自(zi)主(zhu)研發(fa)并擁有(you)(you)知識產(chan)權的(de)口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激(ji)酶抑制劑（TKI），是中(zhong)國首個自(zi)主(zhu)研發(fa)的(de)抗HER1/HER2/HER4靶(ba)向藥(yao)。繼2018年(nian)(nian)8月(yue)獲(huo)得有(you)(you)條(tiao)件批準上市后(hou)，于(yu)2020年(nian)(nian)7月(yue)獲(huo)得國家(jia)(jia)藥(yao)品監督管理(li)局完全(quan)批準，2019年(nian)(nian)納(na)入國家(jia)(jia)醫(yi)保(bao)目(mu)錄，用于(yu)聯合卡培他(ta)濱治療(liao)HER2陽性(xing)、接(jie)受過(guo)曲妥(tuo)珠單抗治療(liao)的(de)復(fu)發(fa)或轉(zhuan)移性(xing)乳腺(xian)癌患(huan)者。2022年(nian)(nian)和2023年(nian)(nian)分別獲(huo)批第(di)二(er)個適(shi)應癥和第(di)三個適(shi)應癥，為乳腺(xian)癌患(huan)者提(ti)供(gong)治療(liao)新(xin)選擇。
在2018年(nian)7月(yue)12日(ri)至2021年(nian)10月(yue)1日(ri)期(qi)間，使用二代基因測序（NGS）篩選了(le)932名未經(jing)治療的晚(wan)期(qi)NSCLC患者(zhe)，共有48例（5.2%）HER2突變型晚(wan)期(qi)初治NSCLC患者(zhe)，28例納(na)入(ru)CF隊列(lie)、12例納(na)入(ru)CU隊列(lie)，8例納(na)入(ru)真實(shi)世界研究（RWS）隊列(lie)（圖1）。
圖1. 患者流程圖
研究結果
療效
CF隊(dui)列（n=28）中(zhong)位(wei)隨訪(fang)時間17.7個(ge)月(yue)，研(yan)究者評估確(que)認(ren)的ORR為(wei)(wei)35.7%（95%CI: 18.0-53.5），達到了本研(yan)究預設(she)的主要研(yan)究終點。大多數患者顯(xian)示疾病(bing)控制及腫瘤縮(suo)小（圖(tu)2），疾病(bing)控制率（DCR）為(wei)(wei)89.3%，中(zhong)位(wei)PFS為(wei)(wei)7.3個(ge)月(yue)（圖(tu)3a），中(zhong)位(wei)總生(sheng)存期（OS）為(wei)(wei)14.3個(ge)月(yue)（圖(tu)3b）。
CU隊列(lie)（n=12）中位隨訪時間17.7個(ge)月(yue)，ORR為16.7%（95%CI: 2.1-48.4），DCR為83.4%，中位PFS為4.7個(ge)月(yue)（圖3a），中位OS為14.2個(ge)月(yue)（圖3b）。
RWS隊列（n=8）中位(wei)隨訪時間12.2個月(yue)，8例(li)患者接受一線抗腫瘤治療（化療，n=2；免疫治療，n=4；靶(ba)向(xiang)治療，n=2），均未(wei)達(da)到完(wan)全和部分緩解，DCR為75.0%，中位(wei)PFS為3.0個月(yue)（圖(tu)3a），中位(wei)OS為12.2個月(yue)（圖(tu)3b）。
圖2. 接(jie)受吡咯替尼(ni)治療的HER2突變患(huan)者的腫瘤緩解瀑布(bu)圖
圖3. CF隊(dui)列、CU隊(dui)列和(he)真實世界隊(dui)列的Kaplan-Meier生(sheng)存曲線（a: PFS，b：OS）
吡咯替尼療效亞組分析：
在(zai)不(bu)同(tong)的亞組中，包括腦轉移和不(bu)同(tong)HER2突變亞型，均觀(guan)察到吡(bi)(bi)咯(ge)替尼的療(liao)效。有或無(wu)腦轉移的患者使用(yong)吡(bi)(bi)咯(ge)替尼的臨床獲益相似（ORR：33.3% vs. 29.0%；中位PFS：7.0 vs. 5.6個月）。
圖4. 吡咯替尼療效ORR亞(ya)組分析
總結
美國(guo)食品(pin)(pin)藥品(pin)(pin)監(jian)督(du)管(guan)理(li)(li)局（FDA）和國(guo)家藥品(pin)(pin)監(jian)督(du)管(guan)理(li)(li)局（NMPA）分(fen)別于2020年(nian)和2022年(nian)發(fa)布(bu)了(le)關于“以患(huan)者為(wei)中心臨(lin)床試(shi)驗”指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)。而吳一龍教授(shou)團隊(dui)早(zao)在2018年(nian)便開創(chuang)性啟動(dong)了(le)一項(xiang)(xiang)以患(huan)者為(wei)中心的Ⅱ期(qi)(qi)大型傘(san)式研究（CTONG1702）并同期(qi)(qi)啟動(dong)一項(xiang)(xiang)觀察(cha)性真實(shi)世界研究（CTONG 1705），先于NMPA指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)發(fa)布(bu)整(zheng)整(zheng)提(ti)前了(le)5年(nian)布(bu)局“以患(huan)者為(wei)中心”的臨(lin)床試(shi)驗，理(li)(li)念超前，開創(chuang)了(le)先河(he)。
本研究(jiu)首(shou)次報(bao)道了吡咯替尼在未經(jing)治療(liao)的(de)(de)HER2突變(bian)型NSCLC患(huan)者(zhe)中(zhong)的(de)(de)療(liao)效和安全性。CF隊(dui)列(lie)(lie)數據表明吡咯替尼的(de)(de)一(yi)線(xian)治療(liao)HER2突變(bian)患(huan)者(zhe)的(de)(de)療(liao)效超(chao)越現有一(yi)線(xian)治療(liao)；CU隊(dui)列(lie)(lie)數據表明臨床試(shi)驗常規排除(chu)的(de)(de)患(huan)者(zhe)也可(ke)從吡咯替尼治療(liao)中(zhong)獲益。在藥物安全性方面，正如(ru)預期的(de)(de)一(yi)樣，CF隊(dui)列(lie)(lie)≥3級的(de)(de)嚴重不(bu)良事件(jian)較(jiao)少。但(dan)本研究(jiu)有一(yi)定的(de)(de)局限性，由于HER2突變(bian)在NSCLC中(zhong)的(de)(de)發(fa)生率較(jiao)低，在研究(jiu)期間納入RWS隊(dui)列(lie)(lie)的(de)(de)患(huan)者(zhe)數量較(jiao)少，因此RWS隊(dui)列(lie)(lie)的(de)(de)研究(jiu)結(jie)果(guo)可(ke)能不(bu)能完全代(dai)表現實世界(jie)的(de)(de)情況(kuang)。
本研究(jiu)顯示吡咯替(ti)(ti)尼(ni)一(yi)線治(zhi)療HER2突(tu)變晚期NSCLC初治(zhi)患者(zhe)具(ju)有臨床獲(huo)益且安全可(ke)耐受。在嚴格入組隊列的ORR達到35.7%，PFS為(wei)7.3個月。進一(yi)步證實了吡咯替(ti)(ti)尼(ni)是HER2突(tu)變的NSCLC初治(zhi)患者(zhe)的可(ke)選治(zhi)療方案。
《健康(kang)中(zhong)國(guo)(guo)行動（2019-2030年(nian)）》提出，到(dao)2030年(nian)總體癌癥(zheng)五年(nian)生存率不低于46.6%。抗腫瘤(liu)藥(yao)物是(shi)癌癥(zheng)患者控制(zhi)和(he)治療(liao)疾病的重要希望。作為一家創新(xin)型國(guo)(guo)際化制(zhi)藥(yao)企(qi)業，恒瑞(rui)醫藥(yao)多年(nian)來針對中(zhong)國(guo)(guo)高發腫瘤(liu)領域(yu)持續展開技術(shu)攻關，在中(zhong)國(guo)(guo)獲批上(shang)市自研(yan)(yan)創新(xin)藥(yao)13款(kuan)、引進(jin)創新(xin)藥(yao)2款(kuan)，其(qi)中(zhong)腫瘤(liu)創新(xin)藥(yao)達9款(kuan)。未來，恒瑞(rui)醫藥(yao)將繼續堅持“以患者為中(zhong)心”的理念，重創新(xin)，強研(yan)(yan)發，力爭研(yan)(yan)制(zhi)出更(geng)多更(geng)好的新(xin)藥(yao)，服務健康(kang)中(zhong)國(guo)(guo)，惠及全球患者。
參考文獻：
1.Si-Yang Maggie Liu, et al. First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial . Nat Med. 2023; doi: 10.1038/s41591-023-02461-x.
2.Stephens, P. et al. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 431, 525–526 (2004).