2023-08-29
2023ESC年會︱恒瑞醫藥降脂創新藥瑞卡西單抗一項III期研究亮相口頭報告
作為世界上規模最大、最具影響力的心血管疾病領域學術會議之一，2023歐洲心血管學會（ESC）年會于8月底在荷蘭阿姆斯特丹舉行。期間，恒瑞醫藥自主研發的抗PCSK9單克隆抗體瑞卡西單抗（SHR-1209）的III期臨床研究（REMAIN-1）入選Late-breaking Science口頭報告[1]。該研究旨在評估瑞卡西單抗單藥治療非家族性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者的療效和安全性，由葛均波院士及中山大學附屬孫逸仙紀念醫院嚴勵教授共同牽頭。研究結果顯示[2]，瑞卡西單(dan)(dan)抗單(dan)(dan)藥治(zhi)療(liao)非家(jia)族性(xing)(xing)高膽固醇血(xue)癥和混合型高脂血(xue)癥患(huan)者能(neng)夠有效降低(di)低(di)密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），并且療(liao)效可持(chi)續，同時(shi)在患(huan)者中(zhong)長期(qi)治(zhi)療(liao)的(de)安(an)全性(xing)(xing)、耐(nai)受性(xing)(xing)良好，給(gei)藥周期(qi)靈(ling)活，有助(zhu)于(yu)提升(sheng)患(huan)者用(yong)藥的(de)便利性(xing)(xing)。
研究背景
LDL-C是動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）發生、發展的主要危險因素，薈萃分析顯示LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%[3、4]。既往研究表明，全球超過50%的冠心病患者是由血脂異常引起的[5]。2023年《中國血脂管理指南》推薦LDL-C作為防治ASCVD的首要干預靶點[6]。基于我國人群對他汀耐受性較差(cha)和現有降(jiang)脂(zhi)治療需要每日用藥的特點，患者的長期用藥依(yi)從性較差(cha)，導(dao)致我國的LDL-C控制現狀十分不理(li)想，亟需更安全有效、依(yi)從性更高的降(jiang)脂(zhi)手段(duan)。
瑞(rui)卡西(xi)單(dan)(dan)抗(kang)是恒瑞(rui)醫藥自(zi)主研發的(de)抗(kang)人類枯草溶菌素轉化酶9（PCSK9）人源(yuan)化單(dan)(dan)克隆抗(kang)體(ti)。瑞(rui)卡西(xi)單(dan)(dan)抗(kang)給藥頻率更(geng)靈活，可為患(huan)者提供新的(de)治(zhi)療選(xuan)擇。REMAIN-1研究旨在探討(tao)瑞(rui)卡西(xi)單(dan)(dan)抗(kang)單(dan)(dan)藥治(zhi)療非家族(zu)性高(gao)膽固(gu)醇血癥(zheng)(zheng)和混合型高(gao)脂血癥(zheng)(zheng)患(huan)者的(de)有(you)效(xiao)性和安全性。
研究設計
REMAIN-1研究(jiu)是(shi)一項隨(sui)機(ji)、雙盲、安慰(wei)劑(ji)對照的(de)III期研究(jiu)（NCT04849000），參研中心共63家。研究(jiu)納入空腹LDL-C范圍在2.6~4.9mmol/L、TG≤5.6mmol/L，且未(wei)來10年ASCVD發病風險<10%的(de)非家族性高膽固醇血癥(zheng)(zheng)和混合型高脂血癥(zheng)(zheng)患者，隨(sui)機(ji)接(jie)受皮下注射瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W或對應安慰(wei)劑(ji)治療。
150mg Q4W和450mg Q12W劑(ji)量(liang)組治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)12周、300mg Q8W劑(ji)量(liang)組治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)16周（雙(shuang)盲治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)期(qi)）后，原活性藥組受試者治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)保持給藥劑(ji)量(liang)和頻次不變，原安慰劑(ji)組受試者調整為相同劑(ji)量(liang)和頻次的瑞卡西單抗，所有受試者繼續治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)至24周（開放標簽(qian)延伸治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)期(qi)）。
研究(jiu)主(zhu)要終點為(wei)與安慰劑相比(bi)，瑞卡西單抗(kang)150mg Q4W和450mg Q12W治(zhi)療(liao)12周以及300mg Q8W治(zhi)療(liao)16周后，非家族(zu)性高(gao)膽固(gu)醇血癥和混合型(xing)高(gao)脂血癥患者LDL-C相對于基線(xian)變化的(de)百分比(bi)。
研究結果
該(gai)研究共納入(ru)703名符合(he)標(biao)準的患者，進行隨機分(fen)組并(bing)接受(shou)瑞(rui)卡西單抗（150mg Q4W組157例，300mg Q8W組156例，450mg Q12W組155例）或安(an)慰劑（150mg Q4W組78例，300mg Q8W組79例，450mg Q12W組78例）治療。
主(zhu)要終(zhong)點：與(yu)安慰劑相(xiang)比，瑞卡西單抗150mg Q4W治(zhi)療(liao)12周(zhou)后(hou)(hou)LDL-C相(xiang)對于(yu)基線(xian)降(jiang)低(di)49.6% (95% CI，44.2-54.9)；300 mg Q8W治(zhi)療(liao)16周(zhou)后(hou)(hou)LDL-C相(xiang)對于(yu)基線(xian)降(jiang)低(di)52.8% (95% CI, 48.3-57.2)；450 mg Q12W治(zhi)療(liao)12周(zhou)后(hou)(hou)LDL-C相(xiang)對于(yu)基線(xian)降(jiang)低(di)45.0% (95% CI, 41.0-49.0)（各組P<0.0001 vs. 安慰劑）。
同時，與安慰(wei)劑相比(bi)，瑞卡(ka)西單抗150mg Q4W和450mg Q12W治療12周(zhou)以及300mg Q8W治療16周(zhou)后，non-HDL-C、ApoB、Lp(a)較基(ji)線變化的百分比(bi)均顯著降(jiang)低。
在雙盲治(zhi)療期間，瑞卡西單抗組和(he)安慰劑(ji)組的治(zhi)療期間出現的不良(liang)事件（TEAE）發生率相似(si)，且不良(liang)事件大(da)多數為輕度。
研究結論
該(gai)研究為(wei)(wei)瑞(rui)卡西單(dan)抗單(dan)藥(yao)治(zhi)療非家(jia)族性高膽固醇血(xue)癥和混合型高脂血(xue)癥患者提(ti)供了有效(xiao)(xiao)性和安全性證據，且(qie)該(gai)療效(xiao)(xiao)可長期持續(xu)。同時(shi)，瑞(rui)卡西單(dan)抗靈(ling)活的(de)給藥(yao)方(fang)式為(wei)(wei)患者帶(dai)來更(geng)多選擇，能夠提(ti)高用藥(yao)便利性和患者依從性。
作(zuo)為創新型國際化制藥(yao)(yao)企業，恒瑞(rui)醫藥(yao)(yao)近年來持(chi)續(xu)優化產(chan)品結構，除了在(zai)腫(zhong)瘤領域(yu)深耕(geng)，還在(zai)自身免疫疾(ji)病(bing)(bing)、代謝(xie)性疾(ji)病(bing)(bing)、心血管疾(ji)病(bing)(bing)、感染疾(ji)病(bing)(bing)、呼吸系(xi)統(tong)疾(ji)病(bing)(bing)等領域(yu)持(chi)續(xu)發力。
在(zai)心(xin)(xin)血(xue)管(guan)疾病領域，恒瑞(rui)醫藥近年來(lai)持(chi)續(xu)探索創新(xin)(xin)。目前已研(yan)發包括瑞(rui)卡(ka)(ka)西單抗在(zai)內的(de)4款(kuan)創新(xin)(xin)藥物。其中(zhong)，瑞(rui)卡(ka)(ka)西單抗用于治療高膽固(gu)醇血(xue)癥的(de)上市申請已于今(jin)年6月獲國家藥品(pin)監督管(guan)理局（NMPA）受(shou)理，有望為此(ci)類患者帶來(lai)治療新(xin)(xin)選擇；SHR-2004、SHR-1918、HRS-1893三(san)款(kuan)創新(xin)(xin)產品(pin)正(zheng)分別在(zai)動靜脈血(xue)栓(shuan)、高脂血(xue)癥、心(xin)(xin)肌(ji)肥厚等適應癥開展(zhan)臨(lin)床研(yan)究。
創(chuang)新(xin)(xin)布局不斷加快(kuai)和(he)拓寬，來源于公(gong)司構(gou)筑的(de)強大研發(fa)引(yin)擎。近十(shi)年恒(heng)(heng)瑞(rui)醫(yi)(yi)藥累(lei)計研發(fa)投(tou)入292億元(yuan)，在(zai)連(lian)云港、上海、美國和(he)歐(ou)洲等(deng)地(di)設立研發(fa)中心，全球研發(fa)團(tuan)隊(dui)達5000余(yu)人。目(mu)前(qian)公(gong)司已獲批上市自研創(chuang)新(xin)(xin)藥13款(kuan)、合作(zuo)引(yin)進(jin)創(chuang)新(xin)(xin)藥2款(kuan)，另有(you)80多個自主創(chuang)新(xin)(xin)產品正在(zai)臨(lin)床開發(fa)，270多項臨(lin)床試(shi)驗(yan)在(zai)國內外開展(zhan)。未(wei)來，恒(heng)(heng)瑞(rui)醫(yi)(yi)藥將(jiang)繼續堅持“以患(huan)者為中心”的(de)理(li)念，重創(chuang)新(xin)(xin)，強研發(fa)，力(li)爭研制(zhi)出更多更好(hao)的(de)新(xin)(xin)藥，服務健康中國，惠及全球患(huan)者。
參考文獻：
1. //esc365.escardio.org/ESC-Congress/sessions/8683.
2. REMAIN-1: A phase 3 study of recaticimab monotherapy in dyslipidaemia.
3. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and mta-analysis[J]. JAMA, 2018, 319(15): 1566-1579.
4. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9976): 1397-1405.
5. Lao J,et al.Lipids Health Dis. 2021 Sep 22;20(1):114.
6. 中國血脂管理(li)指南修訂聯合專(zhuan)家委員會. 中國血脂管理(li)指南(2023年)[J]. 中國循(xun)環雜志,2023,38(3):237-271.