2023-09-14
2023WCLC︱恒瑞創新藥卡瑞利珠單抗聯合化療或阿帕替尼非小細胞肺癌研究亮相
2023年世界肺癌大會（WCLC）已于9月9日至12日在新加坡隆重舉行，作為肺癌領域最重要的年度盛會之一，眾多最新研究成果在此亮相，其中包括恒瑞醫藥創新藥卡瑞利珠單抗聯合化療或阿帕替尼新輔助治療可手術/潛在可手術的非小細胞肺癌（NSCLC）的II期臨床研究[1]。該(gai)研究由同濟大學(xue)附屬上海市肺科醫院姜格寧教授和(he)張鵬(peng)教授牽頭開展(zhan)，展(zhan)現出良好的(de)病理緩解率(lv)和(he)安全(quan)性，有望(wang)為圍術(shu)期治療提供(gong)全(quan)新的(de)選擇。
突破界限 | 卡瑞利珠單抗聯合治療
為潛在可手術切除NSCLC帶來新選擇
圖1 研(yan)究設計
近年來，多(duo)項III期(qi)研究已證實新輔助免(mian)疫(yi)聯(lian)合化(hua)療治(zhi)療可(ke)切(qie)除早期(qi)NSCLC可(ke)以顯(xian)著提高病理完(wan)全緩(huan)解（pCR）率并延(yan)長無事件(jian)生存(cun)期(qi)（EFS），但(dan)其(qi)(qi)在(zai)最佳(jia)聯(lian)合模式、適應人(ren)群(qun)等方(fang)面仍存(cun)在(zai)著較大(da)的(de)(de)(de)爭議，且(qie)尚(shang)有諸多(duo)問題有待(dai)探討和(he)明確。尤其(qi)(qi)對于III期(qi)臨(lin)床研究入組人(ren)群(qun)中未納(na)入的(de)(de)(de)潛在(zai)可(ke)手術切(qie)除的(de)(de)(de)NSCLC，能否(fou)通過新輔助免(mian)疫(yi)治(zhi)療，將潛在(zai)可(ke)手術轉化(hua)為可(ke)手術切(qie)除并提高R0切(qie)除率，延(yan)長這(zhe)部分患者生存(cun)，是(shi)目前臨(lin)床實踐(jian)中更加關(guan)注的(de)(de)(de)探索方(fang)向。
這是一(yi)項開放、全(quan)國多(duo)中心的(de)II期臨床試(shi)驗（NCT04379739），旨在評估卡(ka)瑞利(li)珠(zhu)單抗聯(lian)合化(hua)療或阿帕替尼新輔助治療Ⅱ-Ⅲ期可手術(shu)切(qie)除(chu)(chu)或潛在可手術(shu)切(qie)除(chu)(chu)NSCLC患(huan)(huan)者(zhe)的(de)療效和安全(quan)性。截(jie)止2022年(nian)6月(yue)，共納(na)入89例(li)(li)患(huan)(huan)者(zhe)。其(qi)中58例(li)(li)接(jie)受(shou)卡(ka)瑞利(li)珠(zhu)單抗（200mg，q3w）聯(lian)合化(hua)療，包(bao)括28例(li)(li)（48.3%）可切(qie)除(chu)(chu)患(huan)(huan)者(zhe)和30例(li)(li)（51.7%）潛在可切(qie)除(chu)(chu)患(huan)(huan)者(zhe)。另外31例(li)(li)患(huan)(huan)者(zhe)接(jie)受(shou)卡(ka)瑞利(li)珠(zhu)單抗聯(lian)合阿帕替尼治療（250mg，qd），其(qi)中10例(li)(li)（32.3%）可切(qie)除(chu)(chu)患(huan)(huan)者(zhe)，21例(li)(li)（67.7%）潛在可切(qie)除(chu)(chu)患(huan)(huan)者(zhe)。該(gai)研究的(de)主要終點(dian)為主要病理緩(huan)解(jie)（MPR）率，次要終點(dian)包(bao)括病理完全(quan)緩(huan)解(jie)（pCR）率、客觀緩(huan)解(jie)率（ORR）、無(wu)事(shi)件生存(cun)期（EFS）、1-和2-年(nian)EFS率、無(wu)疾病生存(cun)期（DFS）、1-和2-年(nian)DFS率。
圖2 患者基線
研究結果顯示，對于可手(shou)(shou)術(shu)切除(chu)(chu)的(de)NSCLC患(huan)者，卡(ka)瑞利(li)珠單(dan)抗聯(lian)(lian)(lian)合化(hua)療(liao)和(he)(he)(he)聯(lian)(lian)(lian)合阿(a)帕(pa)(pa)替尼新輔助治(zhi)療(liao)的(de)手(shou)(shou)術(shu)率分別(bie)為78.6%和(he)(he)(he)90%，R0切除(chu)(chu)率分別(bie)為95.5%和(he)(he)(he)100%。對于潛在(zai)可手(shou)(shou)術(shu)的(de)NSCLC患(huan)者，卡(ka)瑞利(li)珠單(dan)抗聯(lian)(lian)(lian)合化(hua)療(liao)和(he)(he)(he)聯(lian)(lian)(lian)合阿(a)帕(pa)(pa)替尼新輔助治(zhi)療(liao)的(de)手(shou)(shou)術(shu)率分別(bie)為50%和(he)(he)(he)42.9%，R0切除(chu)(chu)率均為100%。
對于接受手(shou)術的(de)患者，卡(ka)瑞利(li)珠單(dan)(dan)抗聯(lian)(lian)合化療(liao)分別在(zai)可(ke)(ke)切(qie)除和(he)潛在(zai)可(ke)(ke)切(qie)除患者中的(de)MPR率(lv)(lv)(lv)為(wei)31.8%與(yu)(yu)20%，pCR率(lv)(lv)(lv)為(wei)22.7%與(yu)(yu)20.0%，ORR為(wei)81.3%與(yu)(yu)33.3%，淋巴結降期(qi)率(lv)(lv)(lv)(N2 to N1/N0)為(wei)22.7%和(he)20%；卡(ka)瑞利(li)珠單(dan)(dan)抗聯(lian)(lian)合阿帕替(ti)尼治療(liao)分別在(zai)可(ke)(ke)切(qie)除和(he)潛在(zai)可(ke)(ke)切(qie)除患者中的(de)MPR率(lv)(lv)(lv)為(wei)66.7%與(yu)(yu)55.6%，pCR率(lv)(lv)(lv)均(jun)為(wei)11.1%，ORR為(wei)77.8%與(yu)(yu)55.6%，淋巴結降期(qi)率(lv)(lv)(lv)(N2 to N1/N0)均(jun)為(wei)22.2%。
圖(tu)3 卡瑞利珠單抗聯合阿(a)帕替尼(ni)R0切除(chu)率(lv)均為100%
圖4 卡瑞利珠(zhu)單抗+阿(a)帕替尼顯著提升MPR率
總體來(lai)說，卡瑞利珠單抗聯合化(hua)療(liao)或(huo)阿帕(pa)替尼新(xin)輔(fu)助治療(liao)可(ke)手(shou)術(shu)或(huo)潛(qian)(qian)在(zai)可(ke)手(shou)術(shu)II-III期(qi)NSCLC，讓(rang)近50%的潛(qian)(qian)在(zai)可(ke)手(shou)術(shu)NSCLC患者轉(zhuan)化(hua)為可(ke)手(shou)術(shu)切(qie)除(chu)，R0切(qie)除(chu)率均(jun)達100%，展現了良(liang)好的病理(li)緩(huan)解率和安全性，尤其在(zai)潛(qian)(qian)在(zai)可(ke)手(shou)術(shu)的患者中(zhong)這一(yi)結果更為顯著。
未來可期 | 卡瑞利珠單抗在
肺癌治療領域前景廣闊
卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發(fa)的人源化PD-1單克隆(long)抗體，于2019年5月獲批(pi)上(shang)市，已(yi)在肺癌(ai)、肝癌(ai)、食(shi)管癌(ai)、鼻咽癌(ai)以及淋巴瘤(liu)五大瘤(liu)種(zhong)中(zhong)獲批(pi)了9個適(shi)應癥，其(qi)中(zhong)8個適(shi)應癥已(yi)納(na)入國家醫保藥品(pin)目(mu)錄，是目(mu)前獲批(pi)適(shi)應癥數量和醫保覆蓋范圍領先的國產PD-1產品(pin)之一。在肺癌(ai)治(zhi)療(liao)領域，卡瑞利珠單抗不斷探索解決(jue)方案，目(mu)前已(yi)獲批(pi)2個適(shi)應癥，且(qie)有(you)多項重(zhong)磅研究(jiu)在國際上(shang)精彩亮(liang)相。
今年8月，卡瑞利珠單抗聯合化療(Cam+CT)對比化療(CT)新輔助治療ⅢA/ⅢB(T3N2)期非小細胞肺癌(NSCLC)結果在線發表于國際權威期刊JAMA Oncology[2]。研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)結果顯示，與化療(liao)(liao)(liao)相比，卡(ka)瑞(rui)利珠(zhu)單抗(kang)聯合化療(liao)(liao)(liao)新(xin)輔(fu)助治(zhi)療(liao)(liao)(liao)NSCLC顯著提(ti)高了病理完全(quan)緩解(jie)(pCR)率(32.6% vs 8.9%，OR=4.95，95% CI ：1.35-22.37，P =0 .008)，且(qie)安全(quan)性良好。本研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)是卡(ka)瑞(rui)利珠(zhu)單抗(kang)新(xin)輔(fu)助治(zhi)療(liao)(liao)(liao)可切(qie)除NSCLC患者的首個隨機對照研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，為NSCLC新(xin)輔(fu)助免疫(yi)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)再添新(xin)證。
談及卡瑞利珠單抗，不得不提及CameL和CameL-sq研究，即卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療非鱗NSCLC和鱗狀NSCLC的III期研究。今年1月，CameL研究[3]在JTO雜志上重磅公布(bu)了(le)4年(nian)(nian)長期(qi)(qi)隨訪(fang)數據（數據截(jie)止時最短隨訪(fang)43.9個(ge)月(yue)(yue)），卡(ka)(ka)瑞利(li)珠單(dan)抗(kang)(kang)聯合化(hua)療(liao)的(de)中位總生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)（mOS）達(da)(da)27.1個(ge)月(yue)(yue)，與對照(zhao)組（19.8個(ge)月(yue)(yue)）相(xiang)比延長了(le)7.3個(ge)月(yue)(yue)，顯著延長了(le)總生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)（HR=0.72, P=0.0038）。并且，卡(ka)(ka)瑞利(li)珠單(dan)抗(kang)(kang)聯合化(hua)療(liao)4年(nian)(nian)的(de)OS率達(da)(da)37.2%（對比化(hua)療(liao)組25.6%），這意味著在該研究中卡(ka)(ka)瑞利(li)珠單(dan)抗(kang)(kang)聯合方案讓超(chao)過1/3的(de)試驗組患(huan)者(zhe)(zhe)生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)突破4年(nian)(nian)。同時值得強調的(de)是，其3年(nian)(nian)的(de)OS率與4年(nian)(nian)的(de)OS率相(xiang)差僅為2%，這說明卡(ka)(ka)瑞利(li)珠單(dan)抗(kang)(kang)為患(huan)者(zhe)(zhe)帶來(lai)的(de)生(sheng)存(cun)拖(tuo)尾效應充分展現。
CameL-sq的研究數據公布于2022年的ELCC大會[4]，卡瑞(rui)利珠單(dan)抗聯合(he)化療(liao)治療(liao)鱗狀(zhuang)NSCLC的(de)mOS達(da)27.4個(ge)月(yue)(yue)，與化療(liao)組相比顯(xian)著(zhu)延長(chang)(chang)了近1年（27.4 vs 15.5個(ge)月(yue)(yue)），死亡風險(xian)顯(xian)著(zhu)降低43%（HR=0.57, P＜0.0001）。同時，卡瑞(rui)利珠單(dan)抗聯合(he)化療(liao)組3年的(de)OS率(lv)達(da)42.8%，再次體現了PD-1的(de)長(chang)(chang)拖尾效應，讓更多鱗癌患(huan)者獲得長(chang)(chang)生(sheng)存的(de)卡瑞(rui)利珠單(dan)抗也就此成(cheng)為目前(qian)唯一(yi)公(gong)布NSCLC患(huan)者4年長(chang)(chang)生(sheng)存數據的(de)國產免疫(yi)檢查點抑(yi)制劑(ji)。
基于卡(ka)瑞利珠單抗的多(duo)項優(you)秀臨床研究結果，卡(ka)瑞利珠單抗聯(lian)合化(hua)療已(yi)成為(wei)CSCO指南中晚期無驅動基因非鱗癌和(he)鱗癌一線(xian)治療Ⅰ級(ji)推薦的標(biao)準方案(an)。此外，卡(ka)瑞利珠單抗在(zai)早期和(he)局(ju)部晚期NSCLC圍術(shu)期治療中也已(yi)初露鋒(feng)芒，正(zheng)如本次WCLC大(da)會中聯(lian)合化(hua)療或(huo)阿帕替尼為(wei)潛在(zai)可手術(shu)切除的NSCLC患者帶來的近50%的手術(shu)轉化(hua)率和(he)100%的R0切除率。期待(dai)卡(ka)瑞利珠單抗在(zai)臨床實踐中惠及更多(duo)患者。
未來，恒瑞醫藥(yao)將(jiang)繼續堅持“以患者為(wei)中心”的理念(nian)，重(zhong)創新(xin)，強研(yan)發，力爭研(yan)制出更多更好的新(xin)藥(yao)，服務健康中國，惠(hui)及全球患者。
參(can)考文獻：
[1]. Jiang G, et al. 2023 WCLC, Poster 2864.
[2]. Lei J, Zhao JB, Gong L, et al. Neoadjuvant Camrelizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Chinese Patients with Resectable Stage IIIA/IIIB (T3N2) Non-Small-Cell Lung Cancer: The TD-FOREKNOW Randomized Clinical Trial. JAMA ONCOL. 2023 Aug 3. doi: 10. 1001/jamaoncol.2023.2751.
[3]. Zhou C et al. J Thorac Oncol. 2023 May;18(5)
[4]. Zhou C, et al. 2021 ELCC. Abstract 960.