2023-09-28
恒瑞醫藥創新藥、SGLT2抑制劑恒格列凈新適應癥上市申請獲受理
近日，恒(heng)瑞(rui)(rui)醫藥收(shou)到國家藥品監督(du)管理局下發的(de)《受理通知書》，公司提(ti)交的(de)1類新藥脯氨酸(suan)恒(heng)格(ge)列(lie)(lie)凈（以下簡稱(cheng)“恒(heng)格(ge)列(lie)(lie)凈”）的(de)藥品上市許可(ke)申請獲國家藥監局受理，本(ben)品擬定新增適應癥為(wei)：與鹽酸(suan)二(er)甲(jia)(jia)雙(shuang)胍(gua)和磷酸(suan)瑞(rui)(rui)格(ge)列(lie)(lie)汀聯(lian)合(he)使用(yong)(yong)，即在(zai)單獨使用(yong)(yong)鹽酸(suan)二(er)甲(jia)(jia)雙(shuang)胍(gua)血糖控制不佳時，本(ben)品可(ke)與鹽酸(suan)二(er)甲(jia)(jia)雙(shuang)胍(gua)和磷酸(suan)瑞(rui)(rui)格(ge)列(lie)(lie)汀聯(lian)合(he)使用(yong)(yong)，配(pei)合(he)飲(yin)食和運動(dong)改(gai)善成(cheng)人2型糖尿病患者的(de)血糖控制。
此次提交新增適應癥申請的決策基礎為1項關鍵性臨床Ⅲ期研究——脯氨酸恒格列凈片、磷酸瑞格列汀片、鹽酸二甲雙胍緩釋片三藥聯合治療經二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病受試者的有效性和安全性的III期臨床試驗（試驗編號：SHR3824-SP2086-MET-301）。研究結果表明，恒格列凈、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯合治療方案較兩藥聯合相比，具有更優的降糖療效[1]。
關于SHR3824-SP2086-MET-301研究
脯氨酸恒(heng)格(ge)列(lie)凈片(pian)的Ⅲ期臨床試驗（SHR3824-SP2086-MET-301）主(zhu)要(yao)研(yan)(yan)(yan)究終點達(da)到(dao)方案預(yu)設的優效(xiao)標準。該研(yan)(yan)(yan)究是一項評價恒(heng)格(ge)列(lie)凈、瑞格(ge)列(lie)汀和二甲(jia)(jia)雙胍(gua)(gua)三藥聯合(he)對(dui)比恒(heng)格(ge)列(lie)凈或瑞格(ge)列(lie)汀分別聯合(he)二甲(jia)(jia)雙胍(gua)(gua)治療(liao)經二甲(jia)(jia)雙胍(gua)(gua)治療(liao)血糖(tang)控制不佳的2型糖(tang)尿(niao)病受試者(zhe)的有效(xiao)性和安全性的Ⅲ期臨床研(yan)(yan)(yan)究，由中(zhong)(zhong)日友(you)好醫院作為牽頭單(dan)位，楊文英教授擔任主(zhu)要(yao)研(yan)(yan)(yan)究者(zhe)，全國72家臨床研(yan)(yan)(yan)究中(zhong)(zhong)心共同(tong)參(can)與。
研(yan)究(jiu)采(cai)用多(duo)中心、隨(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)、雙(shuang)(shuang)盲、平行對照(zhao)的(de)設計，共計隨(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)入(ru)組(zu)(zu)778例(li)受(shou)試者(zhe)(zhe)。本(ben)試驗包含2周篩選期、4周導入(ru)期、24周雙(shuang)(shuang)盲治(zhi)療期和4周安全(quan)隨(sui)(sui)訪期四(si)個(ge)階段。入(ru)組(zu)(zu)受(shou)試者(zhe)(zhe)按1:1:1:1:1隨(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)進入(ru)三藥聯(lian)合(he)高(gao)劑(ji)量(liang)(liang)組(zu)(zu)、三藥聯(lian)合(he)低(di)劑(ji)量(liang)(liang)組(zu)(zu)、恒格(ge)列(lie)(lie)凈高(gao)劑(ji)量(liang)(liang)聯(lian)合(he)二(er)甲雙(shuang)(shuang)胍組(zu)(zu)、恒格(ge)列(lie)(lie)凈低(di)劑(ji)量(liang)(liang)聯(lian)合(he)二(er)甲雙(shuang)(shuang)胍組(zu)(zu)、瑞格(ge)列(lie)(lie)汀聯(lian)合(he)二(er)甲雙(shuang)(shuang)胍組(zu)(zu)，受(shou)試者(zhe)(zhe)隨(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)后分別接受(shou)對應(ying)組(zu)(zu)別的(de)研(yan)究(jiu)藥物治(zhi)療24周。研(yan)究(jiu)結果表明(ming)，治(zhi)療24周后，三藥聯(lian)合(he)組(zu)(zu)糖化血紅蛋白(bai)（HbA1c）相(xiang)對基線下降幅度顯著(zhu)優于(yu)對應(ying)劑(ji)量(liang)(liang)兩(liang)藥聯(lian)合(he)組(zu)(zu)。
關于2型糖尿病
糖尿病是一種由胰島素抵抗及胰島功能絕對或者相對不足所導致的、以慢性血糖升高為臨床表現的代謝紊亂型疾病。2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）約占糖尿病患者總數的90%以上。2021年，世界上有5.37億的成年糖尿病患者，預計在2045年將增加至7.83億，我國現有1.41億糖尿病患者[2]。
多項臨床研究[3、4]表明(ming)，我國超過半數T2DM患(huan)者(zhe)血糖(tang)未達標，因此對(dui)我國T2DM患(huan)者(zhe)早期和長期管理(li)顯得尤為緊迫。為實現T2DM患(huan)者(zhe)良好的(de)血糖(tang)控(kong)制(zhi)，臨床(chuang)推(tui)薦在規律的(de)生活(huo)方式干預(yu)基礎上，給予降糖(tang)藥治療。傳(chuan)統降糖(tang)藥物(wu)主(zhu)要有五類(lei)(lei)：雙(shuang)胍類(lei)(lei)、促進胰(yi)島(dao)素(su)分(fen)泌的(de)磺脲類(lei)(lei)和格列奈類(lei)(lei)、延(yan)緩葡萄糖(tang)胃腸(chang)道吸收的(de)α糖(tang)苷酶抑(yi)制(zhi)劑類(lei)(lei)、胰(yi)島(dao)素(su)增敏劑噻唑烷二酮類(lei)(lei)和胰(yi)島(dao)素(su)。其中，根據眾多國內(nei)外(wai)糖(tang)尿(niao)病管理(li)指南建議，二甲雙(shuang)胍作(zuo)為T2DM的(de)首(shou)選治療藥物(wu)，若(ruo)無禁忌證且能耐受，應(ying)被一直保(bao)留(liu)于T2DM的(de)治療方案中。
然(ran)而，T2DM復雜的(de)病理生理機制(zhi)、不斷惡化的(de)胰島(dao)功(gong)能(neng)、日益嚴重(zhong)的(de)心(xin)腎損傷(shang)等，使T2DM患者管理向多維度、復雜化發展(zhan)。單(dan)藥治(zhi)療(liao)僅(jin)能(neng)覆(fu)蓋部分病理生理異常，難以長期平穩(wen)控制(zhi)血糖，常需逐步增加不同作用機制(zhi)的(de)降糖藥物(wu)聯合治(zhi)療(liao)才能(neng)保證血糖達標。
關于恒格列凈與瑞格列汀
鈉(na)-葡萄(tao)糖(tang)協同轉運體-2抑制(zhi)劑(ji)(ji)（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i）通過抑制(zhi)SGLT2，減少(shao)腎小管(guan)濾過的(de)葡萄(tao)糖(tang)的(de)重吸收，從而增(zeng)加尿(niao)糖(tang)排泄(xie)。恒格列凈是(shi)由恒瑞醫(yi)(yi)藥(yao)自(zi)(zi)主(zhu)研(yan)(yan)發的(de)1類新藥(yao)，是(shi)中(zhong)國(guo)首個自(zi)(zi)主(zhu)研(yan)(yan)發的(de)SGLT2抑制(zhi)劑(ji)(ji)，于(yu)(yu)2021年(nian)12月(yue)獲(huo)得NMPA批準上市，適(shi)用(yong)于(yu)(yu)改(gai)善成(cheng)人(ren)T2DM患者的(de)血(xue)糖(tang)控制(zhi)，于(yu)(yu)2023年(nian)1月(yue)納(na)入國(guo)家醫(yi)(yi)保目錄(lu)。二肽(tai)基肽(tai)酶(mei)4抑制(zhi)劑(ji)(ji)(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors，DPP-4i)抑制(zhi)DPP-4酶(mei)活性，增(zeng)加體內生理性胰高糖(tang)素(su)(su)(su)樣肽(tai)-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)水(shui)平(ping)，進而促(cu)進胰島素(su)(su)(su)分泌和抑制(zhi)胰高血(xue)糖(tang)素(su)(su)(su)分泌等發揮(hui)其(qi)降糖(tang)作用(yong)。瑞格列汀是(shi)由恒瑞醫(yi)(yi)藥(yao)自(zi)(zi)主(zhu)研(yan)(yan)發的(de)1類新藥(yao)，是(shi)中(zhong)國(guo)首個自(zi)(zi)主(zhu)研(yan)(yan)發的(de)DPP-4抑制(zhi)劑(ji)(ji)，于(yu)(yu)2023年(nian)6月(yue)獲(huo)NMPA批準上市，適(shi)用(yong)于(yu)(yu)改(gai)善成(cheng)人(ren)T2DM患者的(de)血(xue)糖(tang)控制(zhi)。
隨著SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑上市后循證證據的積累，為治療T2DM提供了新選擇，也促進了降糖方案不斷優化。以二甲雙胍+DPP-4抑制劑+SGLT2抑制劑為代表的三聯方案，覆蓋糖尿病多重病理生理機制，藥物作用機制互補，有效控制血糖，促進代謝指標全面改善，且安全性好，適用于多數T2DM患者[5]。基于此，恒格列凈(jing)與瑞格列汀、二(er)甲雙胍的(de)三藥聯合(he)使(shi)用，有望為(wei)治療T2DM患者提供新的(de)治療選擇。
參考文獻
[1].NCT04667143試驗藥物代號：SHR3824, SP2086；版本號：2.0；版本日期：2021-01-18.
[2].International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. //diabetesatlas.org/en/resources/
[3].Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ? center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440?1446.
[4].Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross?sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.
[5].中(zhong)(zhong)國研究(jiu)型(xing)醫院學會糖(tang)尿(niao)病(bing)學專(zhuan)(zhuan)業委員會.成人2型(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)患者(zhe)口服降糖(tang)藥物三(san)聯優(you)化方案(二甲(jia)雙胍(gua)+二肽(tai)(tai)基肽(tai)(tai)酶(mei)4抑(yi)制劑+ 鈉-葡(pu)萄糖(tang)共轉運(yun)蛋白(bai)2抑(yi)制劑) 中(zhong)(zhong)國專(zhuan)(zhuan)家共識[J].中(zhong)(zhong)國糖(tang)尿(niao)病(bing)雜志(zhi), 2021, 29(8):10.DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2021.08.001.