2023-10-03
創新之路︱恒瑞醫藥研發者談中國首個自研CDK4/6抑制劑達爾西利的誕生
編者按
醫藥(yao)創(chuang)新(xin)，造福患者。但(dan)很多(duo)人也(ye)許(xu)不(bu)知道，一款(kuan)創(chuang)新(xin)藥(yao)從研(yan)發(fa)到(dao)上市，往往要十年(nian)甚(shen)至數十年(nian)的(de)(de)漫漫求索路。舉(ju)國(guo)歡(huan)慶之際，我們為祖國(guo)慶生，也(ye)同(tong)樣向(xiang)中國(guo)醫藥(yao)科(ke)研(yan)工(gong)作者致敬，為國(guo)產創(chuang)新(xin)藥(yao)發(fa)展進步點贊(zan)。今(jin)日起，恒瑞醫藥(yao)微(wei)信公眾號(hao)推出(chu)全(quan)新(xin)欄目(mu)《創(chuang)新(xin)之路》，我們希望通過講述國(guo)產創(chuang)新(xin)藥(yao)誕生背后(hou)的(de)(de)故事(shi)，展現中國(guo)科(ke)研(yan)工(gong)作者擔當和作為，營造創(chuang)新(xin)發(fa)展良好氛圍，并為我國(guo)醫藥(yao)創(chuang)新(xin)實踐提供一份(fen)思考的(de)(de)力量。
中國首個自主研發的新型高選擇性CDK4/6抑制劑、恒瑞醫藥1類新藥達爾西利（艾瑞康?）上市近兩年來，為數萬中國HR陽性晚期乳腺癌患者帶去治療新希望。達爾西利守護患者生命健康背后，是一條怎樣的自主研發之路？近日，上海恒瑞研發中心副總經理李心博士受《腫瘤瞭望》邀請，詳細解讀了達爾西利臨床前的研發歷程[1]。
前言
2013年(nian)4月，全(quan)球首個(ge)CDK4/6抑制劑哌柏西利(li)獲(huo)得FDA突破(po)性療法認定，2015年(nian)獲(huo)FDA批準上市。CDK4/6抑制劑改變了HR陽(yang)性乳腺癌的治療格局(ju)，顯著提高(gao)晚期患者的生存獲(huo)益。然而(er)，直至2018年(nian)，CDK4/6抑制劑才被引入中國(guo)，晚國(guo)際三年(nian)。
中(zhong)(zhong)國(guo)的(de)(de)新藥(yao)(yao)研(yan)發雖(sui)起步較(jiao)晚，但中(zhong)(zhong)國(guo)學(xue)者的(de)(de)探索從(cong)未停歇，并在(zai)不斷追趕。2013年，中(zhong)(zhong)國(guo)首個自主研(yan)發的(de)(de)新型高(gao)選擇性(xing)CDK4/6抑制劑達爾西(xi)利（SHR6390）正式立項。結合(he)中(zhong)(zhong)國(guo)人群特(te)點，以臨床需求為導向，中(zhong)(zhong)國(guo)學(xue)者開始專研(yan)CDK4/6抑制劑的(de)(de)藥(yao)(yao)物結構(gou)優化，通(tong)過創新性(xing)引入哌啶基(ji)團，消除谷胱甘肽捕獲效應，降(jiang)低潛在(zai)患者肝(gan)臟安全性(xing)風(feng)險。
歷時(shi)8年(nian)(nian)，2021年(nian)(nian)12月，達爾西(xi)(xi)利在國(guo)內(nei)獲(huo)批(pi)上市，成為中國(guo)首個(ge)自主研發的(de)新型高選擇性CDK4/6抑(yi)制劑，后被納入國(guo)家醫保目錄(lu)。2023年(nian)(nian)6月，達爾西(xi)(xi)利獲(huo)批(pi)第二個(ge)適應癥，為中國(guo)晚期乳腺癌(ai)患者帶來(lai)更(geng)多治療希望。達爾西(xi)(xi)利“十年(nian)(nian)磨一劍”的(de)研發心(xin)路，是(shi)中國(guo)創新藥探索與發展(zhan)的(de)縮影。
優化結構設計，為患者帶來更多獲益
既往同類CDK4/6抑(yi)制劑(ji)都有對苯二胺(an)結構。在(zai)肝臟(zang)中(zhong)，對苯二胺(an)很容易被細胞色素CYP450氧(yang)化(hua)，并(bing)與肝臟(zang)中(zhong)大(da)量富集的(de)谷胱甘肽發生不可(ke)逆(ni)的(de)加成(cheng)反應，即谷胱甘肽捕獲效(xiao)應（圖1）。然而，這種加成(cheng)物在(zai)肝臟(zang)中(zhong)大(da)量的(de)產生和蓄積(ji)可(ke)能引(yin)發一定程度的(de)肝毒性。
圖1. 電子等排體替換引入哌啶基團消除谷胱甘肽捕獲效應
達爾西(xi)利在項目立項之初(chu)，研(yan)發(fa)者就希望(wang)能夠降(jiang)低藥物(wu)的(de)肝毒性。在結構設(she)計中(zhong)(zhong)，通過經典的(de)電子等排(pai)體替換引入哌啶基團，從而有效(xiao)地消除谷胱甘肽捕獲風(feng)險（圖1），這成為(wei)了達爾西(xi)利最大的(de)設(she)計亮點之一。臨(lin)床相(xiang)關(guan)研(yan)究中(zhong)(zhong)，可以看到達爾西(xi)利相(xiang)關(guan)的(de)3～4級AST升高的(de)發(fa)生(sheng)率僅為(wei)0.4%，3～4級ALT升高的(de)發(fa)生(sheng)率甚(shen)至為(wei)0。
達爾西利的(de)第(di)二個亮點(dian)是(shi)具有(you)高(gao)體外活性，以及高(gao)CDK家族選擇性——對靶(ba)點(dian)CDK4/6強(qiang)效抑制的(de)同時，對CDK1、2、9的(de)選擇性幾乎都達到1000倍(bei)以上（表1）。據報(bao)道(dao)，很多藥(yao)物分子的(de)胃腸(chang)道(dao)毒性與CDK9的(de)抑制密切相關，達爾西利對CDK9幾乎無抑制作(zuo)用(yong)（表1），因(yin)此，其預期(qi)胃腸(chang)道(dao)毒副反應較弱，在臨床研究中也得到了驗證(zheng)。
表1. 達爾西利(li)對CDK家族的選擇(ze)性抑制(zhi)
系列研究數據，為臨床應用打下良好基礎
在(zai)臨床(chuang)前的(de)(de)動物實驗中(zhong)，達爾(er)西利表現(xian)出較好的(de)(de)抑瘤(liu)(liu)效果(guo)，而且劑量效應(ying)明顯(xian)。臨床(chuang)前研究顯(xian)示，大鼠(shu)和犬體內，升高(gao)藥物劑量時，達爾(er)西利血藥濃度隨(sui)之升高(gao)（表2）。與血漿的(de)(de)藥物濃度相比，達爾(er)西利在(zai)腫瘤(liu)(liu)組織中(zhong)的(de)(de)分布比例更高(gao)。這些良(liang)好的(de)(de)藥代吸收特性(xing)為其(qi)毒理評價(jia)與藥效模型評價(jia)都打下堅(jian)實的(de)(de)基礎。
表2. 達爾西利在大鼠和犬的藥代吸收
這些(xie)特性在DAWNA-1[2]和DAWNA-2[3]兩(liang)項(xiang)研(yan)(yan)究(jiu)中也(ye)有(you)體現(xian)。DAWAN-1研(yan)(yan)究(jiu)是一項(xiang)在既(ji)往內分(fen)泌(mi)治療進展的(de)HR+的(de)晚期(qi)(qi)乳腺(xian)癌開展的(de)Ⅲ期(qi)(qi)隨機對照(zhao)研(yan)(yan)究(jiu)，對比了達爾西利聯合氟維司群與單藥氟維司群的(de)療效，結果(guo)顯(xian)示，PFS延長9.4個月(yue)（16.6 vs. 7.2個月(yue)），HR=0.50，降(jiang)低了50%的(de)疾(ji)病進展風險，展現(xian)了達爾西利聯合氟維司群在二(er)線治療的(de)重要地位（圖2）。該結果(guo)已經發表在《自(zi)然(ran)醫(yi)學》（Nature Medicine，影響因(yin)子82.9）。
圖(tu)2. 無(wu)進(jin)展生存期的(de)Kaplan-Meier分析（DAWNA-1研(yan)究(jiu)）[4]
評(ping)估(gu)達爾西(xi)利聯(lian)合(he)來曲(qu)唑(zuo)/阿那曲(qu)唑(zuo)一線(xian)治療(liao)(liao)HR+/HER2-晚期乳(ru)腺癌的(de)療(liao)(liao)效與安全性的(de)DAWNA-2研究(jiu)也獲得(de)了令人鼓舞的(de)結果(guo)(guo)，PFS延(yan)長了12.4個(ge)月（30.6 vs. 18.2個(ge)月），HR=0.51，降低了49%的(de)疾病進展風險(xian)（圖3），DAWNA-2研究(jiu)刷新了CDK4/6抑制劑(ji)聯(lian)合(he)非甾體類芳香化酶抑制劑(ji)一線(xian)治療(liao)(liao)HR+/HER2-晚期乳(ru)腺癌的(de)PFS和ORR記錄(lu)，為藥物的(de)臨床應用提供了強(qiang)有力的(de)循(xun)證證據。該結果(guo)(guo)已經于2023年5月在線(xian)發表在《柳葉刀·腫(zhong)瘤(liu)學》（The Lancet Oncology，影響因子51.1）。
圖3. 無進展生存期的Kaplan-Meier分析（DAWNA-2研究）
此外，達(da)爾(er)(er)西(xi)利具有良好(hao)的(de)(de)廣(guang)譜激酶選擇性。研(yan)究(jiu)結果顯(xian)示，達(da)爾(er)(er)西(xi)利的(de)(de)hERG抑制比(bi)較(jiao)弱(ruo)（表3）、心臟毒(du)性比(bi)較(jiao)小、QTC延(yan)長少見。此外，由于達(da)爾(er)(er)西(xi)利常(chang)和(he)其他藥物(wu)(wu)聯合使用(yong)，研(yan)究(jiu)者密(mi)切關注(zhu)其藥物(wu)(wu)相互作(zuo)用(yong)（drug and drug interaction，DDI）風險(xian)，發現達(da)爾(er)(er)西(xi)利對(dui)3A4M、3A4T底物(wu)(wu)抑制作(zuo)用(yong)比(bi)較(jiao)弱(ruo)（表3），意味著達(da)爾(er)(er)西(xi)利的(de)(de)DDI風險(xian)比(bi)較(jiao)低。
表3. 達爾西利對廣譜激酶的選擇性（抑制率數據）、hERG抑制數據和DDI效應
從2013年(nian)首(shou)次(ci)探索出SHR6390分子，到2021年(nian)12月達(da)(da)爾西利(li)在國內(nei)正(zheng)式獲(huo)批(pi)(pi)上市，再到今年(nian)6月獲(huo)批(pi)(pi)第(di)2個適應證，達(da)(da)爾西利(li)面市背后是研(yan)(yan)發(fa)(fa)學者(zhe)們十年(nian)如一(yi)日的(de)(de)(de)(de)刻苦鉆研(yan)(yan)和大(da)膽創(chuang)新(xin)(xin)，凝聚了眾多(duo)科學家、研(yan)(yan)究者(zhe)的(de)(de)(de)(de)智慧和心(xin)血。達(da)(da)爾西利(li)的(de)(de)(de)(de)藥物研(yan)(yan)發(fa)(fa)之路與獲(huo)批(pi)(pi)歷程，也是中國創(chuang)新(xin)(xin)藥發(fa)(fa)展的(de)(de)(de)(de)一(yi)個縮(suo)影，體現(xian)著中國研(yan)(yan)發(fa)(fa)實(shi)力的(de)(de)(de)(de)提高(gao)。隨(sui)著未來科研(yan)(yan)水平的(de)(de)(de)(de)不斷提升，我(wo)們相信將(jiang)有更多(duo)的(de)(de)(de)(de)國產新(xin)(xin)藥好藥造福人類。
來源：《腫瘤瞭望》編輯部(bu)
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參考資料：
[1].//mp.weixin.qq.com/s/YmXTSFV-Izsc2V8J9KOTMA[2].XU B, ZHANG Q, ZHANG P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial [J]. Nature medicine, 2021, 27(11): 1904-9.
[3] .ZHANG P, ZHANG Q, TONG Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2023, 24(6): 646-57.
[4] ZHANG P, ZHANG Q Y, HU X, et al. 229P Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2? advanced breast cancer (ABC): Updated analysis from the phase III DAWNA-1 trial [J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S642-S3.