2023-10-09
恒瑞創新藥達爾西利聯合吡咯替尼晚期乳腺癌研究榮登《自然》子刊
近日，恒瑞醫藥創新藥達爾西利聯合吡咯替尼治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在線發表于Nature Communications（IF：16.6），該研究由河南省腫瘤醫院閆敏教授發起。結果顯示1：達爾(er)西(xi)利聯(lian)合吡咯替(ti)尼(ni)雙口服方案治(zhi)療HER2陽性(xing)(xing)、任意(yi)HR狀態的(de)(de)(de)晚(wan)期(qi)(qi)一/二線乳腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患者(zhe)的(de)(de)(de)客觀緩解(jie)率（ORR）達70%，中(zhong)位無進展(zhan)生存期(qi)(qi)（mPFS）為11.0個月(yue)，安全性(xing)(xing)可控。該結(jie)果展(zhan)示了達爾(er)西(xi)利聯(lian)合吡咯替(ti)尼(ni)在(zai)HER2陽性(xing)(xing)晚(wan)期(qi)(qi)乳腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)中(zhong)的(de)(de)(de)療效(xiao)，提示達爾(er)西(xi)利在(zai)HER2陽性(xing)(xing)乳腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)中(zhong)的(de)(de)(de)治(zhi)療潛(qian)力(li)，為HER2陽性(xing)(xing)晚(wan)期(qi)(qi)乳腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患者(zhe)提供了新的(de)(de)(de)治(zhi)療選擇(ze)。
研究背景
Cyclin D-CDK4/6軸在細胞周期中發揮著關鍵作用，其調節異常是乳腺癌生物學的重要機制之一2。CDK4/6抑制劑通過抑制CDK/Cyclin復合物激酶的活性阻斷細胞周期，已被證實能有效治療激素受體（HR）陽性、HER2陰性乳腺癌3。而在HER2陽性乳腺癌中，CDK4/6同樣是引人矚目的靶點，它位于HER2信號通路的下游，促使腫瘤對抗HER2靶向治療耐藥4。已有研究發現，HER2陽性可致CDK4/6活性水平顯著提高，這提示HER2陽性乳腺癌或能對CDK4/6抑制劑產生應答5。同時有臨床前研究指出，CDK4/6抑制劑能抑制耐藥及非耐藥HER2陽性乳腺癌細胞系，并推遲HER2驅動的乳腺癌復發6。此外，動物實驗發現，CDK4/6抑制劑能使腫瘤對抗HER2治療增敏，并與抗HER2治療產生協同作用4、6。臨床試驗已證實了CDK4/6抑制劑聯合抗HER2治療在HR陽性、HER2陽性晚期乳腺癌中的療效7、8，但(dan)該組合是否能使所有HER2陽(yang)性乳(ru)腺癌(ai)患(huan)者獲益(yi)，這仍需進(jin)一步探索。
達爾西利是恒瑞醫藥自主研發的高度選擇性小分子CDK4/6抑制劑，因其在III期隨機試驗（DAWNA-1）中表現出的出色療效和可控安全性，在中國獲批治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌9。吡咯替尼是恒瑞醫藥自主研發的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），PHEOBE10和PHENIX11研究已證實了其療效，該藥已在中國獲批治療HER2陽性晚期乳腺癌12。HR陽(yang)(yang)性(xing)(xing)、HER2陽(yang)(yang)性(xing)(xing)乳腺癌細(xi)胞(bao)系及(ji)動(dong)物模型(xing)顯示，達爾西利與吡咯替尼雙藥(yao)組(zu)合可增強抗腫瘤作(zuo)用(yong)。本研(yan)究旨在(zai)(zai)探索該雙口服方(fang)案在(zai)(zai)無化療(liao)或內分泌治療(liao)的情(qing)況下在(zai)(zai)HER2陽(yang)(yang)性(xing)(xing)、任意HR狀態晚期乳腺癌患(huan)者(zhe)中的應(ying)用(yong)。
研究設計
本研究(jiu)是一項單臂、單中心II期(qi)臨(lin)床試驗。主(zhu)要入(ru)(ru)排標準為：組(zu)織學(xue)確認的(de)HER2陽性(xing)晚期(qi)乳(ru)腺癌；既往晚期(qi)階段接受過(guo)不超過(guo)1個(ge)系(xi)統治療(liao)方案(an)；至少(shao)有一個(ge)符合(he)RECIST1.1標準的(de)可(ke)(ke)測(ce)量(liang)病灶；患(huan)者既往可(ke)(ke)接受過(guo)曲妥珠單抗治療(liao)；排除有臨(lin)床癥狀的(de)腦轉移患(huan)者。入(ru)(ru)組(zu)受試者接受達爾(er)西(xi)利（125mg/d口服21天、間(jian)隔7天）聯合(he)吡咯(ge)替尼（400mg/d連續(xu)口服）治療(liao)，每28天為一個(ge)周(zhou)期(qi)，治療(liao)直(zhi)至疾病進展、不可(ke)(ke)接受的(de)毒性(xing)、死亡、撤回知情同意或研究(jiu)判斷需結束治療(liao)的(de)其(qi)他情況。研究(jiu)主(zhu)要終點為ORR，次要終點為PFS、總體生存（OS）和安全性(xing)。
研究結果
共計41例(li)(li)患(huan)者入組研究并接受了至少一次研究治療，1例(li)(li)患(huan)者因不(bu)符合入排(pai)標準而被剔(ti)除出(chu)療效分(fen)析。截至2023年5月9日，療效分(fen)析集中(zhong)的受試者接受了中(zhong)位值25.9個月的隨訪，ORR達(da)70%，CBR為75.0%，中(zhong)位緩解(jie)持(chi)續時間為15.8個月。
圖1. 腫瘤緩解情況
受試者的mPFS為11.0個(ge)月(yue)，12個(ge)月(yue)PFS率為44.7%。OS數(shu)據尚未成熟，預估(gu)的12個(ge)月(yue)和18個(ge)月(yue)OS率分別為90.0%和82.5%。研究整體安全性可控，無新(xin)的安全性信號。
圖2. 無進展生存
非預設的事后亞組(zu)分析顯(xian)示，HR陰性（81.8% vs 55.6%）和(he)曲妥珠(zhu)單抗(kang)敏(min)感(gan)（80.0% vs 53.3%）的受試者(zhe)ORR有更高(gao)的趨(qu)(qu)勢，其PFS也趨(qu)(qu)于更長（分別(bie)為19.3 vs 9.1個(ge)(ge)月(yue)，和(he)12.9 vs 9.1個(ge)(ge)月(yue)）。在13例基(ji)線具(ju)有無癥(zheng)狀腦轉移的患者(zhe)中，整體ORR為84.6%，mPFS為11.0個(ge)(ge)月(yue)。
研究結論
在(zai)HER2陽(yang)(yang)性、任意HR狀態的晚(wan)期(qi)乳腺癌前線治(zhi)療中，達(da)爾西利聯合(he)吡咯(ge)替尼顯示了出(chu)色的療效(xiao)和可控的安全(quan)性，即使是具有無癥狀性活動性腦轉移(yi)的患(huan)者也可獲益。這(zhe)一全(quan)口服(fu)方案為HER2陽(yang)(yang)性晚(wan)期(qi)乳腺癌患(huan)者提供(gong)了另一種方便的用藥(yao)選擇(ze)。此外，該研(yan)究結(jie)果提示了CDK4/6抑制劑在(zai)（包括(kuo)HR陰性、HER2陽(yang)(yang)性在(zai)內的）乳腺癌中的新(xin)的探(tan)索方向(xiang)。
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