2023-10-12
恒瑞創新藥氟唑帕利聯合阿帕替尼治療卵巢癌和乳腺癌研究發表于BMC Medicine
內容來源：愛(ai)醫時空
近日，恒瑞醫藥創新藥氟唑帕利（艾瑞頤?）聯合阿帕替尼（艾坦?）治療晚期卵巢癌和三陰性乳腺癌的I期研究結果發表于《BMC Medicine》（IF：9.3）[1]，該研究(jiu)由北京大學(xue)腫瘤醫院李惠平教(jiao)授和(he)高(gao)雨農教(jiao)授團(tuan)隊共同開(kai)展(zhan)。研究(jiu)結果顯示，在最高(gao)劑(ji)量(liang)水平，即(ji)氟(fu)唑(zuo)帕利(li)100mg聯合(he)阿帕替(ti)尼500mg治療(liao)組(zu)中(zhong)，客觀(guan)緩解率（ORR）為(wei)(wei)50%；gBRCA突(tu)變的患(huan)者(zhe)ORR和(he)中(zhong)位無(wu)進展(zhan)生存期(qi)（PFS）均優于gBRCA野生型患(huan)者(zhe)。氟(fu)唑(zuo)帕利(li)聯合(he)阿帕替(ti)尼治療(liao)晚(wan)期(qi)卵(luan)巢癌(ai)或三陰性(xing)乳(ru)腺癌(ai)患(huan)者(zhe)安全性(xing)良好，該聯合(he)治療(liao)可作為(wei)(wei)化療(liao)潛在替(ti)代(dai)方案進一步探索。
氟唑(zuo)帕(pa)利聯合阿帕(pa)替尼治療晚期卵巢癌(ai)和三陰性乳腺(xian)癌(ai)I期研(yan)究發表于《BMC medicine》
研究背景
PARP抑制劑目前用于HER2-乳腺癌的治療，以及對鉑類化療緩解后的卵巢癌維持治療[2-4]。為了進一步擴大可能受益于PARP抑制劑的患者人群（例如鉑耐藥、非BRCA突變的患者），并且避免重復使用鉑類化療的毒性，需要探索有效的無化療治療方案。抗血管生成藥物可以引起腫瘤微環境缺氧，導致遺傳不穩定性和BRCA1/2的下調，從而增強對PARP抑制劑的敏感性[4-7]。在既往研究中，已證明抗血管生成藥物聯合PARP抑制劑，可改善患者PFS[8-10]。
氟唑帕利是恒瑞醫藥研發的1類創新藥，是我國首個擁有知識產權的PARP抑制劑。在中國獲批用于胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)突變的鉑敏感復發性卵巢癌治療，以及鉑類敏感復發性卵巢癌維持治療，無論胚系BRCA1/2突變狀態如何[11-13]。阿帕替尼是恒瑞醫藥歷時10年研發的具有自主知識產權的1類創新藥，是一種高選擇性的靶向血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）的抗血管生成藥物。它在卵巢癌和乳腺癌等多種實體腫瘤中均顯示良好的活性和安全性[14-17]。
目前，氟唑帕利和阿(a)帕替尼(ni)的口服(fu)聯合用藥正在臨床研發中，旨在提(ti)高(gao)治療(liao)的便利性，規避(bi)常規化療(liao)帶(dai)來的損傷及毒(du)副反應(ying)。
研究設計
本研究是一項多中心、開放(fang)標(biao)簽、劑(ji)量遞增和(he)藥代動力學擴展的(de)I期(qi)研究（NCT03075462）。主要入(ru)組(zu)標(biao)準為(wei)：經組(zu)織學確診的(de)晚期(qi)高(gao)級別漿(jiang)液性(xing)(xing)卵巢(chao)癌(ai)、輸卵管癌(ai)或(huo)(huo)(huo)(huo)原發性(xing)(xing)腹膜癌(ai)（伴有或(huo)(huo)(huo)(huo)不伴有gBRCA突變）或(huo)(huo)(huo)(huo)三陰(yin)性(xing)(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)患者。卵巢(chao)癌(ai)患者既往(wang)接(jie)受過2-4線(xian)含鉑化療(liao)(liao)，鉑敏感或(huo)(huo)(huo)(huo)鉑耐藥患者均(jun)可入(ru)組(zu)。三陰(yin)性(xing)(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)患者既往(wang)接(jie)受≤2線(xian)化療(liao)(liao)，且(qie)在末次抗(kang)腫瘤(liu)期(qi)間(jian)或(huo)(huo)(huo)(huo)之后疾(ji)病進展或(huo)(huo)(huo)(huo)復發。排除既往(wang)使(shi)用(yong)PARP抑(yi)制劑(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)抗(kang)血管生成抑(yi)制劑(ji)的(de)患者。
研究采用標準的(de)3+3劑量(liang)遞(di)增設計：氟唑帕利(li)的(de)劑量(liang)為(wei)40-100mg(bid)，阿(a)(a)帕替(ti)尼(ni)的(de)劑量(liang)為(wei)250mg、375mg和(he)500mg(qd)。主要終點(dian)是確定氟唑帕利(li)聯合阿(a)(a)帕替(ti)尼(ni)治療的(de)推薦Ⅱ期劑量(liang)(RP2D)和(he)耐受(shou)性。次要終點(dian)包括(kuo)最佳總體反應(ying)(ying)、ORR和(he)疾病控制率(DCR)，糖類抗(kang)原125(CA-125)反應(ying)(ying)等。
研究結果
2017年3月17日至2021年3月2日期(qi)間，共有(you)52例(li)(li)患(huan)者(zhe)入組：劑量遞(di)增隊列27例(li)(li)，PK拓(tuo)展隊列25例(li)(li)。其中，包括30例(li)(li)卵(luan)巢癌患(huan)者(zhe)和22例(li)(li)三陰性乳腺癌患(huan)者(zhe)。截(jie)至2021年8月22日，中位隨(sui)訪時間11.3個月。
在所有(you)劑量水平中，52例患(huan)者中5例（9.6%）完全緩解（CR），14例（26.9%）部分緩解（PR），15例（28.8%）疾(ji)病穩(wen)定（SD）。氟唑帕(pa)利100mg聯合(he)阿帕(pa)替尼500mg最高劑量水平，ORR為50.0%，DCR為62.5%。
卵巢癌（OC）和三陰性乳腺癌（TNBC）靶(ba)病(bing)灶最佳反應
伴(ban)(ban)有(you)gBRCA1/2突(tu)變的(de)卵巢(chao)癌患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)位(wei)PFS為(wei)9.4個月(yue)(yue)，gBRCA野生型的(de)卵巢(chao)癌患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)位(wei)PFS為(wei)6.7個月(yue)(yue)。伴(ban)(ban)有(you)gBRCA1/2突(tu)變的(de)三(san)陰性(xing)乳(ru)(ru)腺癌患(huan)(huan)者(zhe)的(de)中(zhong)位(wei)PFS為(wei)5.5個月(yue)(yue)，gBRCA野生型三(san)陰性(xing)乳(ru)(ru)腺癌患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)位(wei)PFS為(wei)2.8個月(yue)(yue)。
gBRCA突變患者與gBRCA野生型患者療效（卵巢癌患者A、B，三陰性乳腺癌患者C、D）
研究結論
在復(fu)發(fa)性(xing)卵巢(chao)癌(ai)和(he)三陰(yin)性(xing)乳腺癌(ai)患(huan)者中，氟唑帕(pa)利聯合阿帕(pa)替尼(ni)安(an)全性(xing)可控，對(dui)晚(wan)期卵巢(chao)癌(ai)和(he)三陰(yin)性(xing)乳腺癌(ai)具有良好的抗(kang)腫瘤活性(xing)，為無法耐受細胞(bao)毒性(xing)治療(liao)(liao)的患(huan)者帶(dai)來新的治療(liao)(liao)選擇。
氟唑帕(pa)(pa)(pa)利和阿(a)帕(pa)(pa)(pa)替尼均是恒瑞(rui)醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)自主(zhu)研(yan)發(fa)(fa)的創新(xin)藥(yao)(yao)，獲(huo)(huo)批(pi)上(shang)市(shi)以來為廣(guang)大腫(zhong)瘤(liu)患(huan)者帶(dai)去(qu)治(zhi)療新(xin)希(xi)望。作(zuo)為中國(guo)首(shou)(shou)個自主(zhu)研(yan)發(fa)(fa)的PARP抑制劑(ji)，氟唑帕(pa)(pa)(pa)利已(yi)獲(huo)(huo)批(pi)上(shang)市(shi)兩款適(shi)應(ying)(ying)癥(zheng)(zheng)，今年(nian)8月，其新(xin)適(shi)應(ying)(ying)癥(zheng)(zheng)上(shang)市(shi)申請獲(huo)(huo)受(shou)理，用(yong)于(yu)晚(wan)期(qi)上(shang)皮性卵(luan)巢癌(ai)(ai)(ai)、輸(shu)卵(luan)管(guan)(guan)癌(ai)(ai)(ai)或(huo)原發(fa)(fa)性腹膜癌(ai)(ai)(ai)一線(xian)維(wei)持治(zhi)療。除(chu)卵(luan)巢癌(ai)(ai)(ai)、乳腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)外，氟唑帕(pa)(pa)(pa)利還在胰腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)、前(qian)列腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)等瘤(liu)種(zhong)中開(kai)展相關研(yan)究(jiu)，其單(dan)(dan)藥(yao)(yao)或(huo)聯(lian)合(he)(he)(he)阿(a)帕(pa)(pa)(pa)替尼的多(duo)個適(shi)應(ying)(ying)癥(zheng)(zheng)開(kai)發(fa)(fa)已(yi)處在III期(qi)臨(lin)床研(yan)究(jiu)階段，另有(you)多(duo)種(zhong)聯(lian)合(he)(he)(he)治(zhi)療方案，包括與(yu)阿(a)比特龍、與(yu)SHR-A1811、與(yu)mFOLFIRINOX等聯(lian)合(he)(he)(he)治(zhi)療多(duo)種(zhong)實體腫(zhong)瘤(liu)已(yi)處于(yu)臨(lin)床開(kai)發(fa)(fa)階段。2014年(nian)10月獲(huo)(huo)批(pi)上(shang)市(shi)的阿(a)帕(pa)(pa)(pa)替尼，目前(qian)已(yi)有(you)3個適(shi)應(ying)(ying)癥(zheng)(zheng)獲(huo)(huo)批(pi)，分(fen)別為單(dan)(dan)藥(yao)(yao)用(yong)于(yu)晚(wan)期(qi)胃(wei)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)或(huo)胃(wei)-食管(guan)(guan)結合(he)(he)(he)部腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)、既(ji)往接受(shou)過(guo)至少一線(xian)系(xi)統性治(zhi)療后失敗或(huo)不可耐(nai)受(shou)的晚(wan)期(qi)肝(gan)細(xi)胞癌(ai)(ai)(ai)、聯(lian)合(he)(he)(he)卡瑞(rui)利珠單(dan)(dan)抗(kang)用(yong)于(yu)不可切除(chu)或(huo)轉移(yi)性肝(gan)細(xi)胞癌(ai)(ai)(ai)。前(qian)不久，卡瑞(rui)利珠單(dan)(dan)抗(kang)（艾瑞(rui)卡?）聯(lian)合(he)(he)(he)阿(a)帕(pa)(pa)(pa)替尼（艾坦?）（“雙艾”） 肝(gan)癌(ai)(ai)(ai)一線(xian)治(zhi)療適(shi)應(ying)(ying)癥(zheng)(zheng)美國(guo)申報上(shang)市(shi)獲(huo)(huo)FDA受(shou)理，該研(yan)究(jiu)主(zhu)論(lun)文全文在線(xian)發(fa)(fa)表于(yu)國(guo)際(ji)頂級醫(yi)(yi)學期(qi)刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主(zhu)刊上(shang)，這(zhe)是腫(zhong)瘤(liu)學領(ling)域(yu)中國(guo)學者主(zhu)導的國(guo)際(ji)性III期(qi)臨(lin)床研(yan)究(jiu)首(shou)(shou)次問鼎《柳葉刀》主(zhu)刊。
作(zuo)為(wei)一家創新(xin)(xin)型國際(ji)化制藥(yao)企(qi)業(ye)，恒(heng)瑞(rui)醫(yi)(yi)藥(yao)多(duo)年來針對(dui)中國高(gao)發腫瘤領域持(chi)續展(zhan)開技術攻關(guan)，在中國獲(huo)批(pi)上(shang)市自(zi)研(yan)創新(xin)(xin)藥(yao)13款、引進創新(xin)(xin)藥(yao)2款，其中腫瘤創新(xin)(xin)藥(yao)達9款。未(wei)來，恒(heng)瑞(rui)醫(yi)(yi)藥(yao)將繼續深入實施科(ke)技創新(xin)(xin)和國際(ji)化雙輪驅動發展(zhan)戰略，立(li)足(zu)民生(sheng)需(xu)求(qiu)，爭分奪秒推(tui)進創新(xin)(xin)藥(yao)研(yan)發，努力研(yan)制出(chu)更多(duo)的新(xin)(xin)藥(yao)好(hao)藥(yao)，為(wei)守護患者健康生(sheng)活和生(sheng)命質量作(zuo)出(chu)更大貢獻。
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