2023-10-13
2023ASTRO｜恒瑞創新藥吡咯替尼聯合放療治療乳腺癌腦轉移研究亮相口頭報告
內容來源：愛醫時空
第65屆美國放射腫瘤學會(ASTRO) 年會已于近日在美國圣地亞哥盛大舉行，這是世界放射腫瘤學界最重要的年度會議之一。本次會議中，一項腦部放療聯合恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼及卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的Ⅱ期BROPTIMA研究在“Oral Session-CNS Metastases & Avoidance of Toxicity”環節亮相[1]，該研究由復(fu)旦大學(xue)附屬腫瘤醫院郭小毛教(jiao)授、俞曉立教(jiao)授和楊(yang)昭志教(jiao)授牽(qian)頭，吡咯替尼治療HER2陽性乳腺癌腦轉移再添新證！
2023 ASTRO現場圖：BROPTIMA研究結果分享
研究背景
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，盡管隨著乳腺癌治療的發展，患者總生存及預后得到顯著改善，但是乳腺癌腦轉移患者的預后仍不理想。其中HER2陽性乳腺癌出現腦轉移的風險較高，約30%-50%的患者會發生腦轉移[2]。大腦是(shi)人體(ti)內最(zui)復(fu)雜、最(zui)獨(du)特(te)的器官，是(shi)人體(ti)神(shen)經(jing)系統的重(zhong)要組成部(bu)分，腦部(bu)病灶(zao)的控制對患者的生活質量和遠期生存(cun)至關重(zhong)要。
局部治療是腦轉移的主要治療手段[3]，隨著乳腺癌新藥的不斷涌現，一些系統治療方案也顯示出較好的臨床效果。其中，小分子TKI由于可以穿透血腦屏障而備受關注。Ⅱ期PERMEATE研究[4]中(zhong)吡咯替尼展(zhan)現(xian)出對于新發腦轉(zhuan)移(yi)患者的(de)(de)(de)(de)(de)良好療(liao)(liao)(liao)效，中(zhong)樞神經系統(tong)客(ke)觀緩解率(lv)(CNS-ORR)達(da)74.6%，中(zhong)位無進(jin)展(zhan)生存期(mPFS)達(da)11.3個月。然而，既往(wang)多項(xiang)(xiang)研究表明(ming)，相(xiang)較于顱(lu)外(wai)病(bing)灶(zao)(zao)，顱(lu)內(nei)病(bing)灶(zao)(zao)更容易(yi)發生耐(nai)藥(yao)，顱(lu)內(nei)病(bing)灶(zao)(zao)進(jin)展(zhan)是系統(tong)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)失敗的(de)(de)(de)(de)(de)主要原因。因此，如何最(zui)大程度延緩顱(lu)內(nei)病(bing)灶(zao)(zao)進(jin)展(zhan)仍然是臨床中(zhong)急待(dai)進(jin)一步(bu)探(tan)索(suo)的(de)(de)(de)(de)(de)問(wen)題。本次ASTRO會議公(gong)布的(de)(de)(de)(de)(de)這(zhe)項(xiang)(xiang)BROPTIMA研究探(tan)索(suo)了局部放療(liao)(liao)(liao)與吡咯替尼系統(tong)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)聯合方案的(de)(de)(de)(de)(de)有效性和安全性，為腦轉(zhuan)移(yi)患者的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)帶來新的(de)(de)(de)(de)(de)啟示。
研究設計
BROPTIMA研(yan)究(jiu)是(shi)一項單中心、單臂、Ⅱ期臨床研(yan)究(jiu)(NCT04582968)。入組HER2陽性經磁共振成(cheng)像(MRI)證實(shi)的(de)(de)(de)腦轉移(yi)患者。患者入組后(hou)根據(ju)方(fang)案(an)接受放療(liao)聯合吡咯(ge)替尼(ni)(400 mg，qd)和(he)卡(ka)培他濱(1000 mg/m2，bid，d1-14，q3w)治(zhi)療(liao)。其中放射治(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)方(fang)案(an)由研(yan)究(jiu)者根據(ju)腦轉移(yi)灶的(de)(de)(de)大小、數量以及腦實(shi)質病變的(de)(de)(de)位(wei)置選擇全(quan)腦放療(liao)(WBRT 30 Gy/10fx)或分次(ci)(ci)立(li)體定向放療(liao)(FRST 8 Gy*3-5fx)。吡咯(ge)替尼(ni)和(he)卡(ka)培他濱在放療(liao)第一天至放射治(zhi)療(liao)療(liao)程結束后(hou)7天內(nei)開始都是(shi)被允許的(de)(de)(de)。研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)主(zhu)要(yao)終點是(shi)1年(nian)CNS-PFS率，顱內(nei)病灶采用RANO-BM評估標(biao)(biao)準(zhun)，顱外病灶采用RECIST 1.1評估標(biao)(biao)準(zhun)。次(ci)(ci)要(yao)終點包括CNS-ORR、PFS、總生存期(OS)、安(an)全(quan)性和(he)認(ren)知功能評分。
圖1.BROPTIOMA研究設計
研究結果
從2020年(nian)1月(yue)-2022年(nian)8月(yue)，研究共入組40例患(huan)(huan)(huan)者，包括3例安全導入期的(de)患(huan)(huan)(huan)者。截至2023年(nian)2月(yue)1日，中位隨訪時間17.3個月(yue)(IQR 10.3-26.9)。入組患(huan)(huan)(huan)者中位年(nian)齡(ling)50.5歲；30例患(huan)(huan)(huan)者(75%)基線時存在神經系統(tong)癥狀；21例患(huan)(huan)(huan)者(52.5%)既往在轉移(yi)性(xing)疾(ji)病期間接受過(guo)系統(tong)治療。
表1.患者基線特征
根據患(huan)者個體(ti)情況，最終11例患(huan)者(27.5%)接受了(le)全腦放療(30 Gy/10fx)。29例患(huan)者(72.5%)接受了(le)分次立體(ti)定向放療：32 Gy/4fx(N=20), 24 Gy/3fx(N=6), 40 Gy/5fx(N=3)。
主要研究終(zhong)點一年CNS-PFS率達74.9%(95% CI，61.9-90.7)，超過預設，達到(dao)主要研究終(zhong)點。中(zhong)位CNS-PFS達18.0個月(95% CI，15.5-NA)，顯示出局部(bu)治療(liao)+系統(tong)治療(liao)聯合方案的(de)良好(hao)結(jie)果。CNS-ORR達85%，分(fen)別有17例患者(42.5%)達到(dao)完(wan)全(quan)緩解(CR)和部(bu)分(fen)緩解(PR)。中(zhong)位CNS反(fan)應時間為3.6個月(IQR 2.5-6.8)。在顱內病灶得到(dao)有效控制的(de)同時，吡咯替尼(ni)依然展現出對于顱外病灶的(de)有效緩解，整體(ti)的(de)中(zhong)位PFS達到(dao)17.6個月(95% CI, 12.8-34.1)。
圖2.CNS-PFS和整體PFS
圖3.顱內病灶緩解情況
在安全性(xing)方(fang)面，與放療的聯合(he)(he)治(zhi)(zhi)療并(bing)未顯(xian)著(zhu)增加吡咯替尼和卡培(pei)他濱的不良反應(ying)，整體的安全性(xing)與既(ji)往(wang)的研究數(shu)據保持(chi)一(yi)致。28例患者在基線接(jie)受了簡易(yi)精神(shen)狀態檢查表(biao)(MMSE)以(yi)專(zhuan)門評估神(shen)經認知(zhi)功能(neng)，在治(zhi)(zhi)療期間的隨訪中，大部分患者的神(shen)經認知(zhi)功能(neng)保持(chi)穩定(ding)，表(biao)明這一(yi)聯合(he)(he)治(zhi)(zhi)療方(fang)案并(bing)不會引(yin)起顯(xian)著(zhu)的中樞神(shen)經系統功能(neng)損傷。
總結
在這項(xiang)Ⅱ期(qi)臨(lin)床(chuang)研(yan)究中，顱腦(nao)局部(bu)放(fang)療(liao)聯(lian)(lian)合吡咯(ge)替(ti)尼和卡培他(ta)濱治(zhi)(zhi)療(liao)HER2陽性(xing)晚期(qi)乳腺(xian)癌腦(nao)轉移(yi)的(de)患(huan)(huan)者(zhe)獲(huo)得長期(qi)生存獲(huo)益，同時這一聯(lian)(lian)合治(zhi)(zhi)療(liao)方案(an)展(zhan)現出可(ke)接受的(de)安全(quan)性(xing)和穩定的(de)神經(jing)認知(zhi)功能。研(yan)究再次強有力證明了(le)吡咯(ge)替(ti)尼聯(lian)(lian)合卡培他(ta)濱方案(an)對于HER2陽性(xing)乳腺(xian)癌患(huan)(huan)者(zhe)的(de)療(liao)效，同時為放(fang)療(liao)聯(lian)(lian)合系統治(zhi)(zhi)療(liao)提(ti)供了(le)有價(jia)值的(de)臨(lin)床(chuang)參考數(shu)據。BROPTIMA中的(de)“BR”代表“Brain Radiotherapy”，“OPTIMA”在英文中有“最佳”的(de)含(han)義，正如研(yan)究題目的(de)美好希冀(ji)，研(yan)究者(zhe)們旨(zhi)在為探索(suo)乳腺(xian)癌腦(nao)轉移(yi)的(de)更(geng)佳治(zhi)(zhi)療(liao)方案(an)而不斷努力！
參考文(wen)獻：
1.Z. Yang, X. Guo, and X. Yu，et al. Stereotactic Radiotherapy or Whole Brain Radiotherapy Combined with Pyrotinib and Capecitabine in HER2-Positive Advanced Breast Cancer Patients with Brain Metastases (BROPTIMA): A Prospective, Phase II Single-arm Clinical Study. ASTRO 2023, Abstract#56165.
2.Leyland-Jones, B., Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2009. 27(31): p. 5278-86.
3.Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, et al. Management of Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. Aug 10 2022;40(23):2636-2655. doi:10.1200/JCO.22.00520
4.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. Mar 2022;23(3):353-361.