2023-10-24
2023ESMO優選口頭報告｜恒瑞創新藥HRS-4642研究發布，為KRAS G12D抑制劑全球首次披露臨床數據
2023年(nian)歐洲(zhou)腫瘤(liu)(liu)內科(ke)學(xue)會(ESMO)年(nian)會已(yi)于10月(yue)20日在西班(ban)牙馬德里盛大開幕。作為全(quan)球(qiu)最負盛名和最具影響力的腫瘤(liu)(liu)學(xue)會議之一，口頭報告專(zhuan)場會發(fa)布最新的高(gao)質量(liang)研究數據，全(quan)球(qiu)專(zhuan)家(jia)進(jin)行討論和觀點分享。
10月22日，恒瑞醫藥創新藥KRASG12D抑制劑HRS-4642用于晚期KRASG12D突變實體瘤患者的首次人體I期研究在大會優選口頭報告環節正式亮相1。該研究由同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授牽頭開展，研究結果顯示，HRS-4642是首個具有良好臨床療效且耐受性良好的KRASG12D抑制劑。本次ESMO大會匯報是靶向KRASG12D藥物在(zai)全球范圍(wei)內首次報道臨床數據。
2023 ESMO：周彩存教(jiao)授進行現場(chang)匯報
研究背景
KRAS是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因之一，KRAS突變在胰腺癌、非小細胞肺癌和結直腸癌中最為常見。KRAS突變在腫瘤中的重要作用已經得到了廣泛共識，但是長期以來，KRAS突變體被認為是一個難以靶向的靶點2。目前有兩款針對KRASG12C突變的藥物獲批上市，但是KRAS不僅有G12C突變，還有G12D、G12V以及G13D突變等，臨床需求遠遠沒有被滿足。在所有KRASG12D突變中3，以胰腺癌的突變發生率最高，其次為結直腸癌和非小細胞肺癌。靶向KRAS-G12D的藥物在腫瘤治療中擁有廣闊的應用前景。該研究首次報告了HRS-4642在晚期KRASG12D突變實(shi)體瘤患者中進(jin)行的(de)人體I期研究的(de)劑量(liang)遞增部(bu)分的(de)初步結(jie)果。
HRS-4642是由恒瑞醫藥自主研發的一種新型、長效、選擇性KRASG12D抑制劑，能夠特異性結合KRASG12D，進而抑制下(xia)游MEK、ERK蛋白的(de)磷酸化，發(fa)揮抗腫瘤(liu)作(zuo)用(yong)(yong)。HRS-4642采用(yong)(yong)脂(zhi)質體包裹制成，具有以下(xia)特點：靶向給藥(yao)，利用(yong)(yong)不同的(de)滲透(tou)性和高滲透(tou)長滯留效應來被動地靶向腫瘤(liu)組織；可控的(de)且持續進行藥(yao)物釋放等(deng)。
研究設計
既往標準治療失敗且組織學證實的晚期KRASG12D突變(bian)實體瘤患者接(jie)受HRS-4642靜脈(mo)注射(she)，劑(ji)(ji)(ji)量(liang)分別為(wei)15、50、100、200和300 mg QW，21天為(wei)1周期。劑(ji)(ji)(ji)量(liang)遞增部分允許KRAS突變(bian)患者。采用(yong)貝葉斯(si)最(zui)(zui)優(you)區間設計的加(jia)速滴定法指(zhi)導劑(ji)(ji)(ji)量(liang)遞增并確定最(zui)(zui)大耐受劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(MTD)。主要終(zhong)點是(shi)安全性、MTD和推薦(jian)的2期劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(RP2D)。
研究設(she)計(ji)
研究結果
2023年8月4日數(shu)據截(jie)止，共納入18例(li)患者(zhe)(肺(fei)腺癌n=10，結(jie)直腸癌n=5，闌尾粘液腺癌、卵(luan)巢(chao)癌和胰腺癌各1例(li))。患者(zhe)既往(wang)接(jie)受治療(liao)線數(shu)中位數(shu)為(wei)3線(范(fan)圍(wei)2-7)。未觀察到DLTs，未達到MTD。不良反(fan)應發生率無劑量依賴(lai)趨勢。13例(li)患者(zhe)至(zhi)少進行了一次基線后評估(gu)，1例(li)NSCLC患者(zhe)接(jie)受200mg治療(liao)有部分緩解。18例(li)患者(zhe)共有11例(li)患者(zhe)(61.1%)病情穩定，6例(li)(33.3%)靶病灶(zao)縮(suo)小，包括肺(fei)癌和結(jie)直腸癌。HRS-4642半衰(shuai)期約為(wei)40小時(shi)。
各實體(ti)瘤(liu)患(huan)者腫瘤(liu)緩解情況
研究結論
HRS-4642是第一個具有良好臨床療效的KRASG12D抑制(zhi)劑且耐受性(xing)良(liang)好，沒有(you)新(xin)(xin)(xin)的(de)安全(quan)(quan)性(xing)信號(hao)。劑量(liang)在300mg，QW內(nei)沒有(you)發生(sheng)DLT。在多線治療(liao)的(de)KRASG12D突變實體瘤(liu)中觀察到(dao)初步(bu)療(liao)效：1例PR，DCR：所有(you)腫(zhong)瘤(liu) 77.8%，NSCLC 90%。劑量(liang)遞增正在進行之(zhi)中，預(yu)計不久后會進行劑量(liang)拓展。未(wei)來，恒瑞醫藥將繼(ji)續堅持(chi)“以患者為中心”的(de)理(li)念，在聚焦未(wei)獲滿足的(de)臨(lin)床需求基礎上，針對中國高發腫(zhong)瘤(liu)領域持(chi)續推進創新(xin)(xin)(xin)研(yan)(yan)發，力爭研(yan)(yan)制(zhi)出更多更好的(de)新(xin)(xin)(xin)藥、好藥，服(fu)務健康(kang)中國，惠及全(quan)(quan)球患者。
參(can)考(kao)資料：
1.Caicun Zhou, et al. 2023ESMO LBA33.
2.Cox AD, et al. Drugging the undruggable RAS: mission possible? Nat Rev Drug Discov.
3.Lee JK, et al .Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers and real-world outcomes in solid tumors.NPJ Precis Oncol.