2023-11-01
喜訊！恒瑞創新藥吡咯替尼乳腺癌研究榮登國際頂刊《英國醫學雜志》
10月31日，恒瑞醫藥創新藥吡咯替尼（艾瑞妮?）或安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽作為HER2陽性轉移性乳腺癌患者的一線治療研究（PHILA）正式在線發表于國際四大頂級醫學期刊之一——《英國醫學雜志》（British Medical Journal，簡稱BMJ；影響因子：105.7）[1]。該研(yan)(yan)究由中(zhong)國醫學科(ke)學院腫瘤(liu)醫院徐(xu)兵河院士牽頭開展，這(zhe)是乳腺癌(ai)領域(yu)中(zhong)國自主研(yan)(yan)發藥(yao)物臨床研(yan)(yan)究刊登的(de)(de)影(ying)響因子最高(gao)的(de)(de)國際期刊。
該研究結果顯示，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者具有顯著的PFS獲益和可控的安全性，中位無進展生存期（mPFS）達24.3個月[1]，突破兩年的中(zhong)位無進展生存期。
正是(shi)基于該研(yan)究的(de)出(chu)色(se)成果，今年4月(yue)，國(guo)家藥(yao)(yao)監局（NMPA)批(pi)準吡咯替尼與曲(qu)妥(tuo)珠單抗和多西他賽聯合用于HER2陽性晚(wan)期(qi)乳(ru)腺癌一線治療，這是(shi)吡咯替尼在中國(guo)獲批(pi)的(de)第三個適(shi)應(ying)癥，也是(shi)中國(guo)首個獲批(pi)的(de)受體(ti)酪氨酸激酶抑制劑(ji)（TKI）聯合大分子(zi)抗體(ti)藥(yao)(yao)物用于治療晚(wan)期(qi)乳(ru)腺癌的(de)雙靶組(zu)合，為(wei)此類患者帶來用藥(yao)(yao)新(xin)選(xuan)擇(ze)。
中位無進展生存期突破2年
吡咯替尼為HER2陽性晚期乳腺癌患者
帶來顯著生存獲益PHILA研究是由徐兵河院士牽頭開展的一項隨機、雙盲、平行對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗，全國40家中心共同參與，共入組590例受試者，旨在評估吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽（PyHT）方案對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復發/轉移性乳腺癌的療效和安全性。研究結果于2022年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會（LBA19）首次亮相[2]。
在總人(ren)群中(zhong)(zhong)(zhong)，研究者（INV）評估的(de)中(zhong)(zhong)(zhong)位(wei)PFS長達24.3個(ge)月，相比對(dui)照組的(de)10.4個(ge)月，顯著延(yan)長超(chao)過一(yi)倍（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P<0.0001），降(jiang)低(di)疾病進展和(he)死亡風險(xian)59%。獨立評審委員會（IRC）評估的(de)中(zhong)(zhong)(zhong)位(wei)PFS，PyHT組長達33.0個(ge)月，而對(dui)照組僅為10.4個(ge)月（HR=0.35，95%CI 0.27-0.46）。PyHT方案(an)突破(po)兩年(nian)的(de)中(zhong)(zhong)(zhong)位(wei)PFS令(ling)人(ren)鼓舞(wu)，這也是目前公(gong)布的(de)HER2陽性晚(wan)期(qi)(qi)乳(ru)腺癌III期(qi)(qi)臨床研究一(yi)線治(zhi)療中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)最(zui)長PFS中(zhong)(zhong)(zhong)位(wei)值。
此外，PHILA研究納入了大約15%的曲妥珠單抗經治患者，亞組分析表明，無論是否曲妥珠單抗經治，PyHT組相比對照組都有顯著PFS獲益，其中經治患者：NR vs 9.3個月（HR=0.23, 95%CI 0.12-0.46）；未經治患者：21.9個月 vs 10.4個月（HR=0.45, 95% CI 0.34-0.59）。而既往CLEOPATRA研究[3]顯示(shi)，曲妥珠單抗未(wei)經(jing)治(zhi)患者(zhe)相比經(jing)治(zhi)患者(zhe)的(de)PFS獲益更(geng)大，這(zhe)提(ti)示(shi)對于已對單克(ke)隆抗體產生耐(nai)藥性的(de)患者(zhe)，后續小分子酪(lao)氨酸激酶抑制劑（TKI）治(zhi)療(liao)(liao)可獲得比繼續接(jie)受單克(ke)隆抗體治(zhi)療(liao)(liao)更(geng)好的(de)療(liao)(liao)效。在曲妥珠單抗（新）輔助治(zhi)療(liao)(liao)廣(guang)泛(fan)應用的(de)當下，PyHT方案(an)有望更(geng)大程(cheng)度解決既往抗HER2治(zhi)療(liao)(liao)耐(nai)藥問題，為HER2陽(yang)性晚期乳腺癌患者(zhe)提(ti)供新的(de)一線治(zhi)療(liao)(liao)選擇(ze)。
PHILA研(yan)究中289例(li)患(huan)者（49%）既(ji)往未(wei)接受過（新）輔助全身治(zhi)療（其中大約93%的(de)患(huan)者為新發IV期），PyHT組中位PFS達到19.5個月(yue)（對照組中位PFS為10.3個月(yue)）。這一結果填補(bu)了(le)既(ji)往研(yan)究未(wei)納入(ru)新發IV期HER2陽性乳腺(xian)癌患(huan)者的(de)空(kong)白，對于臨床實踐具有重(zhong)要(yao)指導意義。
國內權威指南共同推薦
為患者提供一線治療新選擇
乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。統計數據表明[4]，2020年全球新確診的女性乳腺癌發病人數約有226.1萬例，占女性所有新發惡性腫瘤病例的24.5%。HER2分子是乳腺癌預后較差的獨立預測因子，HER2陽性乳腺癌大約占20-25%[5]，且藥物選(xuan)擇性單一，臨(lin)床(chuang)應用中存(cun)在(zai)著巨大未被滿足(zu)的臨(lin)床(chuang)需求。
基于PHILA研究的突破性成果，PyHT方案得到國內三大權威指南《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2022版）》[6]、《中國抗癌協會診治指南與規范（2022年精要版）》[7]、《CSCO乳腺癌診療指南（2023年）》[8]共同推薦作為一(yi)(yi)線治療新選擇。這(zhe)意(yi)味著PyHT方案正式躋(ji)身中國HER2陽性晚(wan)期乳腺癌一(yi)(yi)線治療隊列，開(kai)啟了(le)中國HER2陽性晚(wan)期乳腺癌一(yi)(yi)線治療的新篇章。
吡咯替尼成果亮眼
恒瑞醫藥用創新守護生命健康
吡咯替尼是恒瑞自主研(yan)發并(bing)擁有知識(shi)產權的(de)口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶(mei)抑制(zhi)劑（TKI），是中國首個自主研(yan)發的(de)抗HER1/HER2/HER4靶(ba)向(xiang)藥。
2018年(nian)(nian)，吡咯替(ti)尼(ni)憑(ping)借(jie)Ⅱ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)獲(huo)(huo)國家藥(yao)品監督管理(li)局附(fu)條件批(pi)(pi)準(zhun)上(shang)市，是實(shi)體(ti)瘤領域中(zhong)國首(shou)個(ge)憑(ping)借(jie)Ⅱ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)獲(huo)(huo)附(fu)條件批(pi)(pi)準(zhun)上(shang)市的(de)創新藥(yao)。2019年(nian)(nian)，吡咯替(ti)尼(ni)被納入國家醫(yi)保目(mu)錄；2020年(nian)(nian)，吡咯替(ti)尼(ni)憑(ping)借(jie)兩項重(zhong)要Ⅲ期(qi)研(yan)究(jiu)（PHENIX、PHOEBE）結果獲(huo)(huo)得完(wan)全批(pi)(pi)準(zhun)上(shang)市，聯(lian)合卡培他(ta)(ta)濱用于治(zhi)(zhi)療(liao)HER2陽(yang)性、接受過(guo)曲妥(tuo)珠(zhu)(zhu)單抗(kang)治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)復(fu)發或轉(zhuan)移性乳腺癌患者(zhe)。2022年(nian)(nian)，吡咯替(ti)尼(ni)獲(huo)(huo)批(pi)(pi)第(di)二個(ge)適應癥，聯(lian)合曲妥(tuo)珠(zhu)(zhu)單抗(kang)和(he)多(duo)西他(ta)(ta)賽(sai)用于HER2陽(yang)性早期(qi)或局部晚期(qi)乳腺癌患者(zhe)的(de)新輔(fu)助治(zhi)(zhi)療(liao)。2023年(nian)(nian)，吡咯替(ti)尼(ni)獲(huo)(huo)批(pi)(pi)第(di)三個(ge)適應癥，與(yu)曲妥(tuo)珠(zhu)(zhu)單抗(kang)和(he)多(duo)西他(ta)(ta)賽(sai)聯(lian)合，適用于治(zhi)(zhi)療(liao)HER2陽(yang)性、晚期(qi)階段未(wei)接受過(guo)抗(kang)HER2治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)復(fu)發或轉(zhuan)移性乳腺癌患者(zhe)。2023年(nian)(nian)7月，吡咯替(ti)尼(ni)和(he)注(zhu)射用SHR-A1811獲(huo)(huo)批(pi)(pi)在晚期(qi)實(shi)體(ti)瘤受試者(zhe)中(zhong)開展(zhan)安全性、耐受性及有效(xiao)性的(de)ⅠB/Ⅱ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)。該產品正(zheng)在美國、歐洲(zhou)和(he)亞太地區開展(zhan)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)。
吡(bi)咯(ge)(ge)替(ti)尼(ni)已有多項乳腺(xian)癌研(yan)(yan)究成(cheng)果發(fa)表(biao)于(yu)國際著(zhu)名學(xue)術期(qi)(qi)(qi)(qi)刊，并多次登上美(mei)國臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)學(xue)會(hui)（ASCO）年會(hui)等學(xue)術盛(sheng)會(hui)。吡(bi)咯(ge)(ge)替(ti)尼(ni)聯(lian)合(he)卡(ka)培(pei)他(ta)濱(bin)的劑(ji)量(liang)爬坡Ⅰb期(qi)(qi)(qi)(qi)研(yan)(yan)究發(fa)表(biao)于(yu)《臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)學(xue)雜志》（JCO），開創了(le)中(zhong)國自主研(yan)(yan)發(fa)抗(kang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)藥(yao)物僅憑Ⅰ期(qi)(qi)(qi)(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究就(jiu)登上國際權威學(xue)術期(qi)(qi)(qi)(qi)刊的先河。隨(sui)后(hou)，吡(bi)咯(ge)(ge)替(ti)尼(ni)聯(lian)合(he)卡(ka)培(pei)他(ta)濱(bin)的Ⅱ期(qi)(qi)(qi)(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究再次登上JCO；同時，這項Ⅱ期(qi)(qi)(qi)(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究被2017年美(mei)國圣安東(dong)尼(ni)奧乳腺(xian)癌研(yan)(yan)討(tao)會(hui)（SABCS）列入2017年乳腺(xian)癌重大事(shi)件年度(du)回顧之一(yi)，得(de)到了(le)國內外同行的高度(du)評價(jia)與一(yi)致認可。奠定(ding)吡(bi)咯(ge)(ge)替(ti)尼(ni)+卡(ka)培(pei)他(ta)濱(bin)晚期(qi)(qi)(qi)(qi)二線標準治療地位的III期(qi)(qi)(qi)(qi)PHOEBE研(yan)(yan)究，曾分別閃耀(yao)2020年ASCO oral和(he)2021年SABCS oral，并且該(gai)研(yan)(yan)究全文發(fa)表(biao)于(yu)《柳葉(xie)刀(dao)(dao)·腫(zhong)(zhong)瘤(liu)學(xue)》，見證了(le)吡(bi)咯(ge)(ge)替(ti)尼(ni)成(cheng)為(wei)國內首個登頂《柳葉(xie)刀(dao)(dao)·腫(zhong)(zhong)瘤(liu)學(xue)》的抗(kang)HER2小(xiao)分子靶向藥(yao)物。
吡咯替(ti)尼(ni)亮眼成(cheng)績背(bei)后，是恒瑞醫(yi)(yi)藥錨定創(chuang)新(xin)、勇于開(kai)(kai)拓的(de)(de)韌勁。自2011年公(gong)司(si)首(shou)款創(chuang)新(xin)藥獲(huo)批上(shang)市以來，恒瑞醫(yi)(yi)藥累計研(yan)發(fa)投入超330億元(yuan)，位居國(guo)(guo)(guo)內同行前(qian)列，并在(zai)美國(guo)(guo)(guo)、歐洲、澳大利亞(ya)、日本和中國(guo)(guo)(guo)多地設(she)立14個研(yan)發(fa)中心，全球(qiu)研(yan)發(fa)團隊達5000余人。目前(qian)，公(gong)司(si)已有(you)13款自主研(yan)發(fa)的(de)(de)1類(lei)創(chuang)新(xin)藥、1款自主研(yan)發(fa)的(de)(de)2類(lei)改良型(xing)新(xin)藥及(ji)2款合作引(yin)進(jin)創(chuang)新(xin)藥在(zai)國(guo)(guo)(guo)內獲(huo)批上(shang)市，另(ling)有(you)80多個自主創(chuang)新(xin)產(chan)品正在(zai)臨床開(kai)(kai)發(fa)，270多項臨床試驗在(zai)國(guo)(guo)(guo)內外開(kai)(kai)展，研(yan)發(fa)成(cheng)果穩(wen)居行業領先地位。
未(wei)來，恒瑞醫(yi)藥將(jiang)繼續堅持(chi)“以患(huan)者(zhe)為中(zhong)心”的理(li)念，重創新(xin)，強研發，力爭研制出(chu)更(geng)多更(geng)好的新(xin)藥，服(fu)務健康中(zhong)國，惠(hui)及全(quan)球患(huan)者(zhe)。
參考文獻(xian)
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[2] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): a randomized phase 3 trial. 2022 ESMO. Abstract LBA19.
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[7]《中國抗癌協會(hui)診治指南與規范（2022年精要(yao)版）》
[8]《中國臨床(chuang)腫(zhong)瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指(zhi)南》