2023-10-31
恒瑞醫藥“雙艾”組合聯合HAIC治療肝癌研究榮登國際知名期刊《STTT》
近日，恒瑞醫藥創新藥卡瑞利珠單抗(艾瑞卡?)和阿帕替尼(艾坦?)(“雙艾”組合)聯合肝動脈灌注化療(HAIC)治療巴塞羅那(BCLC)C期肝癌的前瞻性、探索性II期臨床研究成果正式發表于《自然》子刊、國際知名醫學期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT，IF=39.3)[1]，該研究由中山大學腫(zhong)瘤防治(zhi)中心科研團隊開展，開創(chuang)了“雙艾(ai)”組合(he)聯合(he)HAIC治(zhi)療(liao)(liao)巴(ba)塞羅那(nei)(BCLC)C期(qi)肝癌的治(zhi)療(liao)(liao)方案(TRIPLET方案)，再次實現了晚(wan)期(qi)肝癌緩(huan)解率的新突破，有望為(wei)晚(wan)期(qi)肝癌患者提供高效的聯合(he)治(zhi)療(liao)(liao)新選(xuan)擇。
TRIPLET研究在線發表于(yu)《Signal Transduction and Targeted Therapy》
研究背景
根據GLOBOCAN 2020公布數據，原發性肝癌是全球第六大高發惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第三大病因[2]。肝細胞癌(HCC)是原發性肝癌最常見的病理類型(約占75%~80%)。在中國超過80%的HCC是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，且絕大多數HCC患者確診時已處于疾病晚期(BCLC分期C期)，5年總生存率(OS)僅為10%~18%[3-5]。BCLC分期為C期的(de)晚(wan)期HCC患者往往具有(you)身體(ti)狀態較差、伴有(you)門靜脈等大血(xue)(xue)管侵(qin)犯和/或肝外轉(zhuan)移的(de)特征，通常無法進行手(shou)術根治性治療。此外，存在大血(xue)(xue)管癌栓(shuan)和/或肝外轉(zhuan)移也是肝癌患者預后不良的(de)危險因(yin)素。盡管近(jin)年來針對BCLC C期HCC治療領域的(de)探索獲得了空前進展(zhan)，但仍需(xu)要新的(de)治療策略來進一(yi)步提(ti)高患者的(de)臨床(chuang)獲益(yi)。
全球多中心、隨機對照III期研究CARES-310證實，免疫藥物卡瑞利珠單抗(PD-1抑制劑)聯合小分子抗血管酪氨酸激酶抑制劑(TKI)阿帕替尼(VEGFR-2高選擇性抑制劑)一線治療不可切除或轉移性HCC可顯著改善患者的生存獲益，實體瘤臨床療效評價（RECIST）v1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)達到25.4%，改良版實體瘤療效評價（mRECIST）標準評估的ORR達到33.1%，中位無疾病進展生存期(PFS)達到5.6個月(RECIST v1.1標準及mRECIST標準評估)，中位總生存期(OS)長達22.1個月[6]。該方(fang)(fang)案為目前已經公布數據(ju)的(de)晚期(qi)肝癌一線治(zhi)(zhi)療關鍵研(yan)究中位OS最長的(de)治(zhi)(zhi)療方(fang)(fang)案。
肝動脈置管灌(guan)注化(hua)療(HAIC)通過把微導管插入到(dao)肝臟腫瘤內部的(de)(de)供血(xue)血(xue)管，直(zhi)接把化(hua)療藥物灌(guan)注到(dao)腫瘤病灶內，提高了(le)局部有效藥物濃度，起到(dao)直(zhi)接殺傷腫瘤的(de)(de)作(zuo)用，同時有效避免了(le)肝臟首過效應(ying)導致的(de)(de)藥效降低(di)、減(jian)輕了(le)全(quan)身不良反應(ying)。研究(jiu)證實通過HAIC灌(guan)注奧沙(sha)利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFOX方案)可顯(xian)著降低(di)肝臟腫瘤負荷。
中山大(da)學腫(zhong)瘤防治中心科研(yan)團(tuan)隊創新性地把HAIC局(ju)部治療(liao)與靶免系統(tong)治療(liao)有(you)機(ji)結(jie)合(he)，開創了HAIC聯合(he)卡(ka)瑞(rui)利(li)珠單抗(kang)和(he)阿帕(pa)替尼的綜合(he)治療(liao)新方(fang)案(an)(an)——TRIPLET方(fang)案(an)(an)，有(you)望為(wei)晚期肝癌(ai)患者帶來新的曙光。
研究方法
TRIPLET研(yan)究(NCT04191889)納入了35例既往未接受過(guo)(guo)系統治(zhi)療(liao)(liao)的BCLC C期(qi)HCC患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)，所有患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)均合并乙型(xing)(xing)肝炎病毒(HBV)感染(ran)，60%患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)肝臟腫瘤直徑超過(guo)(guo)10厘米，45.7%患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)伴有VP3型(xing)(xing)或(huo)(huo)VP4型(xing)(xing)門(men)靜脈癌栓(PVTT)，14.3%患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)伴有肝外(wai)遠處轉移。患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)接受FOLFOX方案HAIC治(zhi)療(liao)(liao)(q3w，HAIC最(zui)多(duo)進行6個周期(qi))聯合卡瑞利珠單抗(200mg，q3w)和阿帕替尼(ni)(250mg，qd)治(zhi)療(liao)(liao)，直至疾病進展(zhan)或(huo)(huo)毒性不耐受。主要研(yan)究終點是根(gen)據RECIST v1.1標(biao)準評估的客(ke)觀緩解率(ORR)。
研究結果
研究(jiu)結果顯示(shi)，中(zhong)位隨(sui)訪23.1個月，根(gen)據RECIST v1.1標(biao)(biao)(biao)準評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)ORR高(gao)達(da)77.1%，根(gen)據mRECIST標(biao)(biao)(biao)準評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)ORR高(gao)達(da)88.6%，且亞組分析顯示(shi)各(ge)亞組患(huan)者(zhe)均(jun)能從TRIPLET方案治療中(zhong)獲益，包括腫瘤(liu)直(zhi)徑超過10厘米(RECIST v1.1標(biao)(biao)(biao)準評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)ORR：71.4%，mRECIST標(biao)(biao)(biao)準評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)ORR：81.0%)或(huo)伴有VP3型/VP4型門靜(jing)脈癌(ai)栓(RECIST v1.1和mRECIST標(biao)(biao)(biao)準評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)ORR：87.5%)等腫瘤(liu)負荷大的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)也能獲得較好的(de)(de)(de)腫瘤(liu)緩解率。
此外，疾病(bing)控制率(DCR)和(he)PFS的結果同樣出色，DCR高(gao)達(da)(da)97.1%(RECIST v1.1標準及mRECIST標準評估)，中位PFS長達(da)(da)10.38個(ge)月，中位總生(sheng)存(cun)期(qi)(OS)尚未達(da)(da)到，1年(nian)和(he)2年(nian)生(sheng)存(cun)率分(fen)別高(gao)達(da)(da)87.4%和(he)65.0%。35例患者(zhe)(zhe)(zhe)經過TRIPLET方案治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)后，有(you)6例(17.1%)患者(zhe)(zhe)(zhe)成功實現了腫瘤(liu)降期(qi)并(bing)獲得(de)了根(gen)治(zhi)(zhi)(zhi)性治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)的機會(5例患者(zhe)(zhe)(zhe)接受了根(gen)治(zhi)(zhi)(zhi)性R0切(qie)除治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)，1例患者(zhe)(zhe)(zhe)接受了根(gen)治(zhi)(zhi)(zhi)性消融治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao))。
根據RECIST v1.1標準(圖a)和(he)mRECIST標準(圖b)評估的客觀(guan)緩解情況(kuang)
在安(an)全性(xing)方面(mian)，患(huan)者對TRIPLET方案耐(nai)受性(xing)良(liang)好，不良(liang)事(shi)件可(ke)預期、可(ke)管理，沒有(you)發現新的安(an)全性(xing)信號。
總結
TRIPLET方案能(neng)獲得如此良好的(de)療效，可能(neng)與HAIC-FOLFOX、卡瑞利珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)和阿(a)帕(pa)替(ti)尼(ni)協同增效抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)的(de)機(ji)制密切(qie)相關(guan)。化(hua)療藥物通過HAIC方式持續(xu)灌注到腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)內部并(bing)維持約50小時(shi)，直接(jie)殺傷腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)并(bing)釋(shi)放(fang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)抗(kang)原；低劑量阿(a)帕(pa)替(ti)尼(ni)通過誘導腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)血管(guan)正常(chang)化(hua)，改善(shan)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)內部缺(que)氧、缺(que)血、酸中毒的(de)微環(huan)境(jing)，并(bing)促進了(le)免疫細(xi)胞(bao)(bao)浸潤到腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)內部；卡瑞利珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)逆轉免疫抑制微環(huan)境(jing)，增強了(le)免疫T細(xi)胞(bao)(bao)殺傷腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)的(de)功(gong)能(neng)，并(bing)最終(zhong)實(shi)現了(le)TRIPLET三(san)聯方案協同增效抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)的(de)免疫循環(huan)。
中山大學腫瘤防(fang)治(zhi)中心(xin)科研(yan)團隊的(de)(de)這項創新性研(yan)究顯(xian)示HAIC聯合(he)卡瑞利珠單(dan)抗和(he)阿帕替尼的(de)(de)TRIPLET三聯方案(an)可為BCLC C期(qi)肝(gan)癌(ai)患者帶來良好的(de)(de)臨床獲(huo)益，有望為晚期(qi)肝(gan)癌(ai)患者提供新的(de)(de)治(zhi)療選擇，也(ye)為HAIC聯合(he)靶免治(zhi)療的(de)(de)聯合(he)治(zhi)療策略提供了新的(de)(de)循證醫(yi)學證據支(zhi)持。
“雙艾”組合多點發力
努力造福更多患者
卡瑞(rui)利(li)珠單抗是恒(heng)瑞(rui)醫(yi)藥自主(zhu)研發的一款人源化PD-1單克(ke)隆抗體，于(yu)2019年5月獲(huo)(huo)批上市，目前已(yi)在肺(fei)癌(ai)、肝癌(ai)、食(shi)管癌(ai)、鼻咽癌(ai)以及淋巴瘤(liu)五大瘤(liu)種(zhong)中(zhong)獲(huo)(huo)批了(le)9個(ge)適應癥，其(qi)中(zhong)8個(ge)適應癥已(yi)納入國(guo)(guo)家醫(yi)保目錄，為獲(huo)(huo)批適應癥和覆蓋(gai)瘤(liu)種(zhong)數(shu)量領先(xian)的國(guo)(guo)產(chan)(chan)PD-1產(chan)(chan)品。
阿(a)帕替尼是恒瑞醫藥開發的一款針對血管內皮(pi)生長因子受體（VEGFR）的小分子酪(lao)氨酸激酶抑制劑，于(yu)2014年(nian)10月獲批(pi)上(shang)市，目前有3個適(shi)應(ying)癥獲批(pi)，分別為單(dan)(dan)藥用于(yu)晚期(qi)胃(wei)腺癌(ai)或(huo)胃(wei)-食管結(jie)合部腺癌(ai)、既(ji)往接受過至(zhi)少一線系統性(xing)治療(liao)后失敗或(huo)不可耐受的晚期(qi)肝細(xi)胞癌(ai)、聯合卡瑞利珠單(dan)(dan)抗用于(yu)不可切除或(huo)轉移性(xing)肝細(xi)胞癌(ai)。
值得一(yi)提的(de)(de)是(shi)，“雙(shuang)艾(ai)(ai)”組(zu)合已于今(jin)年(nian)(nian)初獲得國(guo)家藥(yao)監局（NMPA）批(pi)準用于一(yi)線治(zhi)療(liao)晚(wan)期肝細胞癌(ai)，這也是(shi)全球首個獲批(pi)的(de)(de)用于治(zhi)療(liao)晚(wan)期肝細胞癌(ai)的(de)(de)PD-1抑制劑與小分(fen)子抗血管(guan)生成藥(yao)物組(zu)合，為廣(guang)大肝癌(ai)患(huan)者(zhe)帶(dai)來了治(zhi)療(liao)新希望。今(jin)年(nian)(nian)7月，“雙(shuang)艾(ai)(ai)”組(zu)合肝癌(ai)一(yi)線治(zhi)療(liao)適應癥在(zai)美國(guo)申報上市獲FDA受理。除了在(zai)肝癌(ai)治(zhi)療(liao)領(ling)域，“雙(shuang)艾(ai)(ai)”組(zu)合還在(zai)食管(guan)癌(ai)、胃(wei)癌(ai)、黑色素(su)瘤、子宮內(nei)膜癌(ai)和(he)肺癌(ai)等不同瘤種(zhong)進(jin)行研究，分(fen)別取得積極成果，亮相國(guo)際舞臺。相信未來“雙(shuang)艾(ai)(ai)”組(zu)合將繼續在(zai)更廣(guang)泛(fan)癌(ai)種(zhong)治(zhi)療(liao)的(de)(de)探索中(zhong)前行，造福更多(duo)腫瘤患(huan)者(zhe)。
未來，恒瑞醫藥將繼續堅持“以(yi)患(huan)者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研制出更多更好的新藥，服(fu)務健(jian)康中國，惠及全(quan)球患(huan)者。
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