2023-11-09
創新之路︱十年磨一劍！中國首個自主研發新型AR抑制劑瑞維魯胺的誕生
轉自：醫脈(mo)通泌(mi)尿(niao)外科
編者按
醫藥(yao)(yao)(yao)創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)(xin)，造(zao)(zao)福(fu)患者。但很多人也許不知道，一款創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)從研(yan)發(fa)到上市，往(wang)往(wang)要十年甚(shen)至數(shu)十年的(de)漫漫求索路。恒(heng)瑞醫藥(yao)(yao)(yao)微信公(gong)眾號推出《創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)(xin)之路》欄目，我(wo)們(men)希(xi)望通過講述(shu)國(guo)產創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)誕生(sheng)背后的(de)故事，展現中國(guo)科研(yan)工作(zuo)者擔當和作(zuo)為，營造(zao)(zao)創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)(xin)發(fa)展良好氛圍，并(bing)為我(wo)國(guo)醫藥(yao)(yao)(yao)創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)(xin)實(shi)踐(jian)提(ti)供(gong)一份思考的(de)力(li)量。向中國(guo)醫藥(yao)(yao)(yao)科研(yan)工作(zuo)者致敬，為國(guo)產創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)發(fa)展進步點(dian)贊！
中國首個自主研發的新型AR抑制劑、恒瑞醫藥1類新藥瑞維魯胺（艾瑞恩?）上市一(yi)年多以來，為數萬中國前列腺癌患者(zhe)帶去治療(liao)新希望。瑞(rui)維魯(lu)胺(an)(an)守護患者(zhe)生命健康(kang)背后，是一(yi)條怎樣的自主研(yan)發(fa)之路(lu)？醫(yi)學行業媒體(ti)《醫(yi)脈通(tong)泌(mi)尿外科》對瑞(rui)維魯(lu)胺(an)(an)的研(yan)發(fa)歷(li)程(cheng)進行報道(dao)，我們(men)特別(bie)轉載了(le)這篇(pian)文章，分享給(gei)大家。
前言
前列腺癌是全球男性中常見的惡性腫瘤之一，而且我國近50%的前列腺癌患者初診即為晚期[1]。前列腺癌的生長大多依賴于雄激素受體，單純雄激素剝奪治療（ADT）治療后疾病進展快，一代AR拮抗劑對受體親和力低、抗突變能力差，隨后問世的二代AR拮抗劑提高了有效性，但在中樞神經系統安全性上表現略顯不佳[2,3]。世界(jie)上有沒(mei)有完美(mei)的(de)小分子藥物呢？或許有，但絕不可能一擊(ji)命中(zhong)。
勇攀高峰，分子結構優化之路
2009年，Dr. Sawyers和Dr. Jung領導的研究團隊在《Science》雜志上發表了一篇文章，詳細揭示了全球首個二代AR拮抗劑的發現過程[4]。
首先，他們使用了非甾體激動劑RU59063作為起始化合物，并對其進行了結構調整，將其轉化為拮抗劑[3,4]。接著，團隊測試了近200個結構優化方案，最終確定了MDV3100和RD162作為候選化合物[4]。鑒于(yu)MDV3100的良好藥理(li)特(te)性(xing)，研究團(tuan)隊選(xuan)擇了它進行臨床試驗，并最終成功研發出全球首個二代AR拮(jie)抗劑(ji)。
也是在2012年，中國恒瑞醫藥的科學家看到了進一步尋找完美小分子的機遇，瑞維魯胺正式立項[5]。恒瑞(rui)(rui)醫藥(yao)董事、副總經理(li)張連山博士評述：“恒瑞(rui)(rui)在瑞(rui)(rui)維魯胺立項(xiang)的時候，主要有兩個愿(yuan)景。第一，我們希(xi)望開發出中樞神經安全性(xing)(xing)更高的藥(yao)物；第二，我們希(xi)望提高前列腺癌創新藥(yao)在中國(guo)的可(ke)及性(xing)(xing)和(he)可(ke)負擔性(xing)(xing)。”
恒瑞(rui)醫藥(yao)的(de)科學家(jia)們(men)以MDV3100為先導化合物(wu)，制定了(le)幾(ji)項重(zhong)要(yao)的(de)結構優(you)化目(mu)標：第(di)一，要(yao)最大程度(du)降(jiang)低藥(yao)物(wu)的(de)血腦屏障通透性，盡可(ke)(ke)能避免中(zhong)樞神經(jing)毒性；第(di)二，要(yao)進一步優(you)化藥(yao)物(wu)的(de)藥(yao)代(dai)動力學（PK）特(te)征；第(di)三，要(yao)盡可(ke)(ke)能提升小(xiao)分子的(de)成藥(yao)性。
在藥(yao)物設計之初，研究團(tuan)隊(dui)發現，全球首個(ge)二(er)代(dai)AR拮抗劑在動物體內主要經氧化、脫甲基及水(shui)解反應(ying)代(dai)謝(xie)(xie)，而(er)其(qi)代(dai)謝(xie)(xie)物和原型藥(yao)物活性(xing)(xing)相當(dang)。進一步發現，MDV3100脫甲基和水(shui)解代(dai)謝(xie)(xie)反應(ying)的位(wei)點主要在分子末(mo)端的N-甲基酰胺(an)基團(tuan)上(shang)（圖1）。這意味著(zhu)，這個(ge)尾鏈片段允許有較大的改動，在不影響(xiang)藥(yao)物活性(xing)(xing)的情況下，還可(ke)以減少臨床上(shang)的活性(xing)(xing)代(dai)謝(xie)(xie)物，簡化后續的研究。
不僅如(ru)此，研究(jiu)團隊增強(qiang)了(le)分子的極性，降(jiang)低了(le)藥物(wu)的血腦屏(ping)障通透性，以進一步降(jiang)低藥物(wu)的中樞(shu)神經(jing)系統副作用，這(zhe)也是瑞(rui)維(wei)魯胺立項之初最重(zhong)要的目標(biao)之一。
圖1 先導化合物結構分析
在以上(shang)發現的基(ji)礎上(shang)，恒瑞醫藥研究團隊(dui)先(xian)后分別對先(xian)導分子左側疏水性基(ji)團、中(zhong)心母(mu)核片段和右側尾鏈片段進(jin)行了優(you)化，將(jiang)修飾與(yu)優(you)化的重點放在右側N-甲基(ji)苯(ben)甲酰(xian)胺基(ji)團上(shang)。
首先，去(qu)掉先導化(hua)合(he)物(wu)尾鏈的(de)N-甲基(ji)(ji)酰胺基(ji)(ji)團，然后(hou)引入代謝穩定(ding)的(de)雜(za)環氧基(ji)(ji)，得到第1個(ge)候選(xuan)化(hua)合(he)物(wu)（圖2）。這款(kuan)化(hua)合(he)物(wu)的(de)體外活性(xing)與全球首個(ge)二代AR拮(jie)抗劑接近，但遺(yi)憾的(de)是，其疏水性(xing)常數（clogP）較高，hERG鉀通道抑制作(zuo)用(yong)較強，而且大(da)鼠口服吸收較差(cha)，因此沒有對其繼續進行評估。
需要說明的是，clogP高代表著化合物的親脂性高，往往導致低水相溶解度和口服吸收利用度差；hERG鉀通道實驗是臨床前識別小分子藥物致心律失常潛在風險的必備實驗，hERG抑制性高代表藥物更容易引發心臟毒性[6,7]。
圖2 候選化合物1
接(jie)下(xia)來進入第二輪優化(hua)。在(zai)第1個(ge)候選(xuan)化(hua)合(he)(he)物的(de)(de)雜環氧基(ji)上(shang)引(yin)入羥(qian)基(ji)取(qu)代(dai)基(ji)，得到了(le)第2個(ge)候選(xuan)化(hua)合(he)(he)物（圖3）。這款化(hua)合(he)(he)物體外活性略優于(yu)全球首個(ge)二代(dai)AR拮抗劑。與候選(xuan)化(hua)合(he)(he)物1相比，分子極(ji)性增加，clogP降(jiang)(jiang)低(di)，hERG鉀通道抑制作(zuo)用也大大降(jiang)(jiang)低(di)，同(tong)時大鼠口服吸收利用度(du)也有(you)了(le)大幅(fu)提升。然而(er)美中(zhong)不足(zu)的(de)(de)是(shi)，這款化(hua)合(he)(he)物結構較為復雜，分子中(zhong)含(han)有(you)兩個(ge)手性中(zhong)心，合(he)(he)成難度(du)高，在(zai)藥(yao)物的(de)(de)可開發(fa)性上(shang)不是(shi)很優異(yi)。
圖3 候選化合物2
柳暗花明，瑞維魯胺的誕生
接著(zhu)進(jin)一步優化，研(yan)究人(ren)員將第2個(ge)候選化合物的雜(za)環(huan)基(ji)開環(huan)，得到了最終的化合物SHR3680，即瑞維(wei)魯胺（圖4）。瑞維(wei)魯胺體外拮抗(kang)活性略優于全(quan)球首個(ge)二(er)代AR拮抗(kang)劑，也沒有AR激動(dong)活性，hERG抑制也進(jin)一步下(xia)降。
圖4 瑞維魯胺分子結構
更(geng)重要的(de)是(shi)，瑞維魯胺在小鼠腦組織中(zhong)藥物濃度與血藥濃度比值遠低于(yu)全球首個二代AR拮(jie)抗劑[8]，且(qie)對(dui)與γ-氨基丁酸(suan)a型受體（GABA-a）的(de)拮(jie)抗作用弱，因(yin)此誘導癲癇發作的(de)可能性(xing)(xing)更(geng)小。最(zui)后(hou)，瑞維魯胺僅有一個手性(xing)(xing)中(zhong)心，其手性(xing)(xing)原料(liao)簡單(dan)易(yi)得(de)，藥物可開發性(xing)(xing)更(geng)強。
回顧整(zheng)個分子(zi)(zi)結構的優化過(guo)程就(jiu)會發(fa)現，雙羥基的引(yin)入非常(chang)巧妙(miao)地達成了設計之初的幾個目標。首先，雙羥基的引(yin)入，使各主要作用(yong)基團相互作用(yong)基本保(bao)留，叔(shu)醇(chun)羥基和靶點Leu-880形成額外(wai)的氫鍵作用(yong)，體外(wai)活性(xing)略(lve)優；從(cong)安全角度出發(fa)，引(yin)入雙羥基的基團，會增大(da)分子(zi)(zi)極(ji)性(xing)，提高水溶(rong)性(xing)，降(jiang)低(di)血腦屏障的通透能力，從(cong)而降(jiang)低(di)癲(dian)癇及其他中(zhong)樞神經系統副作用(yong)的風險；同時(shi)，增大(da)極(ji)性(xing)有(you)利于改善hERG抑制性(xing)，降(jiang)低(di)心血管風險。
其(qi)次，從(cong)藥物(wu)代謝位點(dian)出發，改變代謝位點(dian)，減少其(qi)代謝清除，提高(gao)了同(tong)劑(ji)量條件下(xia)原(yuan)型藥物(wu)的暴露(lu)水(shui)(shui)平；同(tong)時，水(shui)(shui)溶性的增加，也提高(gao)了藥物(wu)暴露(lu)水(shui)(shui)平，更(geng)適(shi)合開發普通制劑(ji)；原(yuan)料(liao)易得，合成簡單(dan)。
臨床實證，瑞維魯胺終修成正果
經過這一系列的優化，瑞維魯胺成功改善了中樞神經系統安全性。瑞維魯胺I/II期研究（NCT02691975）共計納入患者197例，接受瑞維魯胺治療后無一例患者報告任何級別的癲癇發作，精妙的藥物設計轉化成了可見的臨床獲益[8]。
2018年6月，瑞維魯胺啟動首個III期CHART（NCT03520478）研究，CHART研究是一項多中心、隨機、開放、主動控制的III期臨床研究，所有受試者均為在初診時即為激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。與其他同類關鍵研究相比，CHART研究設計有三點不同[9、10]：
研究僅納入高瘤(liu)負(fu)荷患(huan)者人群，因(yin)為這(zhe)部(bu)分(fen)患(huan)者預后(hou)更差，對新治療的需求也更高
研究(jiu)(jiu)設比(bi)(bi)卡(ka)魯胺為(wei)對照組而非安慰劑，這是因為(wei)，在研究(jiu)(jiu)啟動時比(bi)(bi)卡(ka)魯胺是國內臨床廣泛使(shi)用的標準治療藥物之一
研究入組患者中(zhong)90%以上(shang)為中(zhong)國患者，為瑞(rui)維魯(lu)胺中(zhong)國臨床(chuang)應用提(ti)供(gong)更(geng)堅實(shi)的證(zheng)據(ju)
2022年，CHART研究結果正式發表于《The Lancet Oncology》（IF：51.1）雜志上[9]。截至2022年2月28日，預先計劃的總生存期（OS）的中期分析表明（中位隨訪時間為29.3個月），與比卡魯胺組相比，瑞維魯胺組死亡風險降低42%（NR vs. NR；HR=0.58，95%CI 0.44~0.77；P=0.0001）[9]。
同時，IRC評估的rPFS數據更新，與比卡魯胺組相比，瑞維魯胺組患者發生影像學進展或死亡風險降低54%（NR vs. 23.5個月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）[9]。
在安全性方面，兩組總體上不良事件發生率相近。僅1.5%和2.8%的患者由于不良反應而分別導致永久停藥和下調劑量，遠低于同類藥歷史數據。瑞維魯胺包括乏力和皮疹在內的嚴重AE發生率較其他二代AR抑制劑更低。更重要的是，瑞維魯胺治療組患者無任何級別的癲癇發生[9]。
基于(yu)(yu)以上研究(jiu)結果，瑞(rui)維魯胺于(yu)(yu)2022年6月(yue)(yue)獲國家藥監(jian)局批(pi)準上市(shi)，并于(yu)(yu)2023年1月(yue)(yue)正(zheng)式(shi)納(na)入(ru)國家醫保藥品目錄。
小結
從2012年立(li)項，到2022年6月(yue)瑞(rui)維魯(lu)胺在國內正式獲批上市(shi)，背(bei)后是(shi)研發(fa)人員(yuan)“十年磨一劍”的刻苦鉆研和(he)大膽創(chuang)新，凝聚(ju)了(le)眾多科學家、研究(jiu)者的智慧和(he)心血。瑞(rui)維魯(lu)胺的藥物研發(fa)之路，也是(shi)中國創(chuang)新藥發(fa)展的一個縮影(ying)，體現著(zhu)中國自主研發(fa)實力的提(ti)高。相信隨著(zhu)未來科研水(shui)平的不(bu)斷提(ti)升，將(jiang)有(you)更多的國產新藥好藥造福人類。
聲(sheng)明(ming)：本文僅(jin)供醫學藥學專業(ye)人士作為學術參考，不得用(yong)于商業(ye)活動(dong)。
參考文獻(xian)：
1. 尤睿(rui)健, 等. 泌(mi)尿外科雜志(電子版(ban)). 2022, 14(04): 15-19.
2. 劉(liu)家舟(zhou), 等. 現代泌尿外(wai)科雜志(zhi). 2022, 27(03): 268-272+274.
3. Gim H J, et al. Scientific Reports. 2021, 11(1): 15887.
4. Tran C, et al. Science. 2009, 324(5928): 787-790.
5. 新華報業網. 恒瑞醫(yi)藥自主研發新型AR抑制(zhi)劑瑞維魯胺（艾(ai)瑞恩?）全國上(shang)市會成功舉辦 2022 [updated 2022/08/21; cited 2023 15 Aug]. Available from: //www.xhby.net/jr/tt/202208/t20220821_7666697.shtml.
6. 蘇笠, 等. 中國(guo)藥(yao)科大學學報(bao). 2008, (02): 178-182.
7. 杜春燕, 等. 中國新藥雜志. 2022, 31(22): 2270-2280.
8. Qin X, et al. BMC Med. 2022, 20(1): 84.
9. Gu W, et al. Lancet Oncol. 2022, 23(10): 1249-1260.
10. Ye D-W, et al. Journal of Clinical Oncology. 2022, 40(16_suppl): 5005-5005.