2023-11-14
2023AHA︱恒瑞創新藥瑞卡西單抗聯藥治療高膽固醇血癥III期研究亮相口頭報告
當地時間11月11日至13日，2023年美國心臟病協會（AHA）年會在美國費城舉行。在這場展示心血管疾病最新科學和臨床理念的國際盛會上，一項“評價SHR-1209聯合降脂藥穩定治療血脂控制不佳的非家族性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者的有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的III期臨床研究（REMAIN-2）”亮相Late-breaking Science口頭報告[1]。該(gai)研究由首都醫(yi)科大學附(fu)屬(shu)北京(jing)安貞醫(yi)院馬長(chang)生教授擔任(ren)(ren)主(zhu)要研究者（PI），首都醫(yi)科大學附(fu)屬(shu)北京(jing)安貞醫(yi)院杜昕(xin)主(zhu)任(ren)(ren)在現(xian)場報告了該(gai)研究重要進展(zhan)。研究結(jie)果(guo)顯示，瑞(rui)卡(ka)西單抗（SHR-1209）聯合(he)其他降脂(zhi)藥(yao)(yao)治(zhi)療(liao)非家族性高膽固醇血癥和混(hun)合(he)型(xing)高脂(zhi)血癥患者能(neng)夠有(you)效降低低密度脂(zhi)蛋白(bai)膽固醇（LDL-C），并(bing)且(qie)療(liao)效可持續，同時在患者中長(chang)期治(zhi)療(liao)的安全(quan)性、耐受性良好，給藥(yao)(yao)周期靈活，有(you)望提升患者用(yong)藥(yao)(yao)的便利性。
2023AHA現場：杜(du)昕主任(ren)正在(zai)做(zuo)口頭報告(gao)（右一）
研究背景
LDL-C是動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）發生、發展的主要危險因素，薈萃分析顯示LDL-C 每降低1 mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%[2、3]。2023年《中國血脂管理指南》推薦LDL-C作為防治ASCVD的首要干預靶點[4]。基于我國人(ren)群經他汀治(zhi)療(liao)LDL-C達(da)標(biao)率等較低的(de)現狀，亟需(xu)更(geng)安全有效、依從性更(geng)高的(de)降脂手段，以進(jin)一步控制LDL-C達(da)標(biao)率。
瑞卡西單抗是恒瑞醫藥自主研發的抗人類枯草溶菌素轉化酶9（PCSK9）人源化單克隆抗體。已上市的PCSK9單抗藥物均需頻繁給藥（Q2W[兩周一次]或Q4W或Q6W）。在已發表的1b/2 期試驗[5]中(zhong)，在(zai)中(zhong)等強度及以上他(ta)汀(ting)類藥(yao)(yao)物治療(liao)血(xue)脂控制不佳的(de)(de)患者中(zhong)，聯用不同劑(ji)量、不同給藥(yao)(yao)間隔(ge)的(de)(de)瑞卡西單(dan)抗，均顯示(shi)出LDL-C 水平(ping)的(de)(de)顯著降低，且給藥(yao)(yao)間隔(ge)可低至(zhi) Q12W。REMAIN-2研究(jiu)旨在(zai)探討(tao)瑞卡西單(dan)抗聯合其他(ta)降脂藥(yao)(yao)治療(liao)非家族性(xing)(xing)高膽固醇血(xue)癥和(he)混合型高脂血(xue)癥患者的(de)(de)有效性(xing)(xing)和(he)安全(quan)性(xing)(xing)。
研究設計
REMAIN-2研(yan)究是(shi)一(yi)項隨(sui)(sui)機(ji)(ji)、雙盲、安(an)慰劑(ji)對(dui)照的(de)III期研(yan)究（NCT04885218），參研(yan)中(zhong)(zhong)心(xin)共(gong)62家。研(yan)究納入接受中(zhong)(zhong)高強度他汀類藥(yao)物（±膽固(gu)醇(chun)吸收(shou)抑制(zhi)劑(ji)±非諾貝(bei)特）穩定治(zhi)療(liao)(liao)≥4 周(zhou)(zhou)(zhou)后(hou)LDL-C仍不達標（即無動脈粥樣硬化性心(xin)血(xue)管疾病(bing) [ASCVD]者LDL-C≥2.6 mmol/L、患有ASCVD者LDL-C≥1.8 mmol/L）的(de)成人(ren)非家族性高膽固(gu)醇(chun)血(xue)癥(zheng)和混合型(xing)高脂(zhi)血(xue)癥(zheng)患者，且隨(sui)(sui)機(ji)(ji)前(qian)空腹甘油三酯≤5.6 mol/L，按2:2:2:1:1:1隨(sui)(sui)機(ji)(ji)后(hou)接受皮下注射瑞卡西單抗150 mg Q4W（4周(zhou)(zhou)(zhou)一(yi)次）、300 mg Q8W（8周(zhou)(zhou)(zhou)一(yi)次）、450 mg Q12W（12周(zhou)(zhou)(zhou)一(yi)次）或對(dui)應安(an)慰劑(ji)治(zhi)療(liao)(liao)，治(zhi)療(liao)(liao)周(zhou)(zhou)(zhou)期共(gong)48周(zhou)(zhou)(zhou)。
研究主要終點為治療(liao)24周后，SHR-1209與安慰(wei)劑相比在聯合(he)降脂藥(yao)穩定治療(liao)血(xue)脂控制(zhi)不佳的非家族性高膽固醇血(xue)癥(zheng)和混合(he)型高脂血(xue)癥(zheng)患者中LDL-C相對于基線變化的百分比。
研究結果
該研(yan)究共納入692名符合標(biao)準(zhun)的患(huan)者進行隨機分組(zu)(zu)(zu)，共689例接受瑞卡西(xi)單抗（150 mg Q4W組(zu)(zu)(zu)153例，300 mg Q8W組(zu)(zu)(zu)151例，450 mg Q12W組(zu)(zu)(zu)152例）或(huo)安慰劑（150 mg Q4W組(zu)(zu)(zu)78例，300 mg Q8W組(zu)(zu)(zu)77例，450 mg Q12W組(zu)(zu)(zu)78例）治療。
主要終點：與安(an)慰(wei)劑相(xiang)比，瑞卡西單抗150 mg Q4W治(zhi)療24周后(hou)LDL-C相(xiang)對于基線降(jiang)低(di)62.2%（95%CI: -67.0, -57.4）；300 mg Q8W治(zhi)療24周后(hou)LDL-C相(xiang)對于基線降(jiang)低(di)59.7%（95%CI: -65.0, -54.4）；450 mg Q12W治(zhi)療24周后(hou)LDL-C相(xiang)對于基線降(jiang)低(di)53.4%（95%CI: -58.7, -48.2）（各組P<0.0001 vs. 安(an)慰(wei)劑）。
另外，瑞(rui)卡西(xi)單抗對(dui)LDL-C的(de)明顯降低作用可穩(wen)定(ding)持續至(zhi)治療48周后。
同(tong)時(shi)，與安慰劑(ji)相比(bi)，瑞(rui)卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W治療(liao)24周后，non-HDL-C、ApoB、Lp(a)較基線變化的百分比(bi)均顯著降低(di)。
整個研究期間(jian)，瑞卡西單抗組和(he)安慰(wei)劑組的治療相關不良事件（TRAE）發生率(lv)相似(si)。
研究結論
該研(yan)究為瑞(rui)卡(ka)西(xi)單抗(kang)聯合(he)其他降脂藥(yao)治療(liao)非(fei)家族性(xing)(xing)(xing)高膽固醇血(xue)癥和混合(he)型高脂血(xue)癥患者(zhe)提供了有效性(xing)(xing)(xing)和安全性(xing)(xing)(xing)證據(ju)，且該療(liao)效可(ke)長(chang)期持續。同時，瑞(rui)卡(ka)西(xi)單抗(kang)靈活(huo)的給藥(yao)頻率有望為患者(zhe)帶(dai)來更多選擇，提高用(yong)藥(yao)便利性(xing)(xing)(xing)和患者(zhe)依從(cong)性(xing)(xing)(xing)。
作為創(chuang)新(xin)型(xing)國(guo)際化制(zhi)藥(yao)(yao)企業，恒瑞醫藥(yao)(yao)近年來持續(xu)(xu)優化產(chan)品結構，除了在(zai)腫瘤(liu)領(ling)域(yu)深(shen)耕，還在(zai)自身免疫疾(ji)(ji)病(bing)、代(dai)謝性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)、心(xin)血管(guan)疾(ji)(ji)病(bing)、感染疾(ji)(ji)病(bing)、呼吸系(xi)統疾(ji)(ji)病(bing)等(deng)領(ling)域(yu)持續(xu)(xu)發(fa)力。在(zai)心(xin)血管(guan)疾(ji)(ji)病(bing)領(ling)域(yu)，恒瑞醫藥(yao)(yao)近年來持續(xu)(xu)探索(suo)創(chuang)新(xin)，目前(qian)已多款創(chuang)新(xin)產(chan)品處于(yu)臨床研究及以上階段(duan)，其中瑞卡西單(dan)抗用于(yu)治(zhi)療高(gao)膽固醇血癥的上市申(shen)請于(yu)今年6月獲(huo)國(guo)家藥(yao)(yao)品監(jian)督管(guan)理(li)局（NMPA）受理(li)。
未來(lai)，恒瑞醫藥將繼續堅(jian)持“以患(huan)者(zhe)為中心(xin)”的理念，持續豐(feng)富產(chan)品(pin)研發管線，力爭研制出更多更好(hao)的新(xin)藥，服務(wu)健康中國，惠及全球患(huan)者(zhe)。
聲明：本文(wen)僅(jin)為展示醫學研究最新進展，不代表對于治療方法(fa)和藥(yao)品的(de)(de)推薦(jian)，相關藥(yao)品的(de)(de)使(shi)用請咨詢專業(ye)醫師。
參考文獻：
[1].XinDu. REcaticiMab Add-on therapy in patients with Non-familial hypercholesterolaemia and mixed hyperlipidemia (REMAIN-2): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 Trial. Presented at Late-Breaking Science Session. AHA 2023.
[2].Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and mta-analysis[J]. JAMA, 2018, 319(15): 1566-1579.
[3].Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9976): 1397-1405.
[4].中國血(xue)脂管理指南修訂(ding)聯合專(zhuan)家(jia)委員會. 中國血(xue)脂管理指南(2023年)[J]. 中國循環雜志(zhi),2023,38(3):237-271.
[5].Xu M, et al. PCSK9 inhibitor recaticimab for hypercholesterolemia on stable statin dose: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1b/2 study. BMC Med. 2022 Jan 18;20(1):13.