2023-11-23
恒瑞創新藥吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和化療治療胃癌研究登上《柳葉刀》子刊
11月21日，由江蘇省腫瘤醫院朱梁軍教授團隊牽頭開展的“吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃和胃食管交界處腺癌”研究發表于《柳葉刀》子刊（eClinicalMedicine）(IF=15.1)[1]。該研究結果顯示，吡咯替尼聯(lian)合卡瑞利珠單抗(kang)和化療一線治療HER2陽性(xing)晚期(qi)胃和胃食管交界(jie)處(chu)腺(xian)癌顯示出良好的抗(kang)腫瘤活性(xing)和可控的安全(quan)性(xing)，有(you)望為(wei)更多晚期(qi)胃和胃食管交界(jie)處(chu)腺(xian)癌患(huan)者帶(dai)來治療新(xin)選擇。
吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃和胃食管交界處腺癌研究發表于eClinicalMedicine
研究背景
胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，每年約有100萬新發病例和80萬死亡病例。其中，50%的患者被診斷為胃癌晚期，預后較差，大約20%的患者的人表皮生長因子受體2(HER2)為陽性[2,3]。
吡咯替尼是恒瑞醫藥自主研發的一種小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可阻斷EGFR/HER1、HER2和HER4表達，已在胃癌中顯示出抗腫瘤活性[4,5]。III期PHOEBE試驗顯示，在HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療中，吡咯替尼聯合卡培他濱能顯著改善無進展生存期(PFS)[6]。一項回顧性研究顯示[7]，卡瑞利珠(zhu)單抗(kang)聯(lian)合曲(qu)妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)和(he)化(hua)療治(zhi)療HER2陽性晚期胃癌的客觀緩解(jie)率(ORR)高于(yu)曲(qu)妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)聯(lian)合化(hua)療。
基(ji)于以上證(zheng)據，朱梁(liang)軍(jun)教授團(tuan)隊開創性(xing)(xing)探(tan)索(suo)了(le)新型靶免藥物與化療的(de)治(zhi)療方(fang)案，在HER2陽性(xing)(xing)的(de)晚期不可(ke)切除(chu)或(huo)轉(zhuan)移性(xing)(xing)胃和胃食管(guan)交界處腺癌患者中開展了(le)一(yi)項吡咯替(ti)尼聯合卡瑞利(li)珠單抗和化療作為(wei)一(yi)線治(zhi)療的(de)劑量遞增(zeng)和擴(kuo)展I期臨床(chuang)研究。
研究方法
本研(yan)(yan)究(jiu)是(shi)一項多中心、單(dan)臂、開放標(biao)簽的劑量遞增(1a)和(he)劑量擴展(1b)的I期研(yan)(yan)究(jiu)(ChiCTR2000029717)，共招募了41例(li)既(ji)往未接受(shou)過治療的HER2陽性晚期不(bu)可切除或轉移性胃和(he)胃食管交界處腺(xian)癌(ai)患(huan)(huan)者，入(ru)組患(huan)(huan)者≥18周歲，根據RECIST v1.1標(biao)準有(you)可測(ce)量病灶，ECOG評分(fen)為(wei)0-1。
在1a階段，采(cai)用(yong)(yong)傳統的(de)3+3劑量(liang)遞增設計。患者(zhe)注射(she)卡瑞(rui)利(li)珠單抗(200 mg，D1，Q3W)，CapeOX方案(an)：靜脈注射(she)奧(ao)沙利(li)鉑(bo)(130 mg/m2，D1，Q3W)，口服(fu)卡培他(ta)濱(1000 mg/m2，D1-14，Q3W)，口服(fu)吡咯替尼(ni)(240 mg或320 mg或400 mg，QD，Q3W)。在1b階段，使用(yong)(yong)了(le)吡咯替尼(ni)的(de)推薦劑量(liang)(RP2D)，并招募了(le)更多患者(zhe)，患者(zhe)可服(fu)用(yong)(yong)洛(luo)哌丁胺預防腹瀉。主要研(yan)究(jiu)終(zhong)點為安(an)全性(xing)、最大(da)耐(nai)受劑量(liang)(MTD)、RP2D和確認的(de)ORR，次要研(yan)究(jiu)終(zhong)點為疾病控制(zhi)率(DCR)、PFS和總生存期(OS)。
研究結果
1 患者基線特征
2020年6月至2021年6月期間，試(shi)驗(yan)共納(na)入41例(li)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(10例(li)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)在(zai)1a期，31例(li)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)在(zai)1b期)，所有患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)均接受了至少一(yi)個(ge)周期的(de)吡咯替尼聯合卡瑞利(li)珠(zhu)單抗和CapeOX治療(liao)（圖1）。其中56.1%患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)原(yuan)發(fa)腫瘤在(zai)胃(wei)(wei)部，43.9%患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)原(yuan)發(fa)腫瘤位于胃(wei)(wei)食管(guan)交界處。此外，75.6%的(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)HER2免疫組化(IHC)評分為3+(表1)。
圖1. 患(huan)者分布(bu)
表1. 患者基線(xian)
2 安全性
吡咯替(ti)尼在(zai)劑量(liang)400 mg時觀察(cha)到了3例患者出現劑量(liang)限制性(xing)毒性(xing)(DLT)，因此確定吡咯替(ti)尼MTD和RP2D為320 mg。在(zai)1a和1b期，未發現新的(de)安全性(xing)信號。在(zai)接受吡咯替(ti)尼RP2D治療的(de)35例患者中(zhong)，未發生(sheng)因TEAEs導致的(de)死亡(wang)。
3 有效性
35例接受吡(bi)咯替(ti)尼RP2D治療(liao)的患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)中(zhong)有(you)(you)27例進行了基線后腫瘤(liu)評估，ORR為(wei)92.6%，DCR為(wei)100%，其中(zhong)，3例(11.1%)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)完全(quan)緩(huan)解，22例(81.5%)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)部分(fen)(fen)緩(huan)解，2例(7.4%)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)疾(ji)病(bing)穩(wen)定。經(jing)確認后的ORR為(wei)77.8%，包括2例(7.4%)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)完全(quan)緩(huan)解，19例(70.4%)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)部分(fen)(fen)緩(huan)解。此外，在全(quan)分(fen)(fen)析集(FAS集)中(zhong)，經(jing)確認的ORR為(wei)61.0%，共(gong)有(you)(you)7個(ge)PFS事件，中(zhong)位PFS尚(shang)未達到，6個(ge)月(yue)(yue)和(he)12個(ge)月(yue)(yue)的PFS分(fen)(fen)別(bie)為(wei)81.1%和(he)67.0%(圖2A)。中(zhong)位OS為(wei)22.1個(ge)月(yue)(yue)，6個(ge)月(yue)(yue)和(he)12個(ge)月(yue)(yue)時的OS率(lv)(lv)分(fen)(fen)別(bie)為(wei)94.3%和(he)86.4%(圖2B)。接受吡(bi)咯替(ti)尼RP2D治療(liao)的患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)，6個(ge)月(yue)(yue)和(he)12個(ge)月(yue)(yue)的PFS率(lv)(lv)分(fen)(fen)別(bie)為(wei)91.8%和(he)84.2%，OS率(lv)(lv)為(wei)96.6%和(he)91.5%。
圖2. FAS集(ji)中的(de)無進展生存期(A)和總生存期(B)
4 生物標志物研究
對12例(li)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的基線組(zu)織樣(yang)本進(jin)行了第二代測序，其中1例(li)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)完(wan)全緩(huan)(huan)解，9例(li)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)部分緩(huan)(huan)解，2例(li)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)疾(ji)病穩定。中位腫瘤突(tu)變負(fu)荷(TMB)為6.98 mut/Mb，TP53(11/12，92%)和(he)ERBB2(7/12，58%)的突(tu)變頻(pin)率(lv)最高(gao)。將完(wan)全緩(huan)(huan)解和(he)部分緩(huan)(huan)解的患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)分為應(ying)答(da)(da)組(zu)(n=10)，將疾(ji)病穩定的患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)分為無應(ying)答(da)(da)組(zu)(n=2)。在應(ying)答(da)(da)組(zu)10例(li)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)中，7例(li)有ERBB2突(tu)變(7/10，70%)，而無應(ying)答(da)(da)組(zu)2例(li)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)均為ERBB2野生型(2/2，100%，名(ming)義p=0.045，圖3A)。基因結果提(ti)示ERBB2突(tu)變可(ke)能與卡瑞(rui)利珠單抗聯合吡咯(ge)替尼和(he)化(hua)療的療效(xiao)具有相關(guan)性。
此外，本研究收集了14例患者的基線和經治療后的血液樣本，評估其循環腫瘤DNA(ctDNA)，其中1例患者完全緩解，12例患者部分緩解，1例患者病情穩定。28個樣本中，TP53(17/28，57%)和ERBB2(12/28，43%)的突變頻率最高。13例應答患者中，ERBB2和TP53的突變率顯著降低。ERBB2基因突變患者數量從基線時10(10/13，76.9%)下降到治療后2(2/13，15.4%，名義p=0.005，圖3C)，TP53基因突變患者數量從基線時12(12/13，92.3%)下降到治療后2(2/13，15.4%，名義p< 0.001，圖3B)，既往研究報道，在接受免疫檢查點抑制劑治療的胃癌和食管腺癌患者中，TP53突變與PD-L1表達呈正相關，并提示與較短的PFS相關[8]，表明(ming)TP53突變可(ke)能(neng)是預測卡瑞(rui)利珠單抗(kang)聯合(he)吡咯替尼和化療療效的(de)指標。
圖3. (A)在12個組織樣本中，基線時ERBB2野生型患者與ERBB2突變患者的治療反應的比較；(B)在13例應答患者中，比較基線與2個周期治療后，TP53基因狀態的變化；以及(C)ERBB2基因狀態的變化。
總結
這是首個評估卡(ka)(ka)瑞利(li)珠(zhu)單抗聯(lian)合吡咯替尼(ni)(ni)和(he)化療(liao)一線(xian)治療(liao)晚期HER2陽(yang)性胃(wei)和(he)胃(wei)食(shi)管(guan)交界處腺癌的(de)(de)研究(jiu)。本研究(jiu)中(zhong)，卡(ka)(ka)瑞利(li)珠(zhu)單抗聯(lian)合吡咯替尼(ni)(ni)(RP2D 320mg)和(he)化療(liao)展現(xian)出了良好療(liao)效，確認的(de)(de)ORR為(wei)77.8%。FAS集(ji)的(de)(de)中(zhong)位PFS尚未達到，中(zhong)位OS為(wei)22.1個月(yue)，并(bing)且(qie)未發現(xian)新的(de)(de)安全性信號(hao)，有望為(wei)HER2陽(yang)性晚期胃(wei)癌患者(zhe)提供一種治療(liao)新選擇。
作(zuo)為創新(xin)(xin)(xin)型國際化制藥(yao)(yao)(yao)(yao)企業(ye)，恒瑞(rui)醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)多年來深入(ru)踐行“科(ke)技(ji)為本、為人類創造健康生(sheng)活”的(de)使命，已(yi)在(zai)(zai)國內獲批上市13款(kuan)自(zi)研(yan)(yan)(yan)1類創新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)、1款(kuan)自(zi)研(yan)(yan)(yan)2類新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)及2款(kuan)合(he)作(zuo)引進創新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)，其中抗腫(zhong)瘤創新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)達9款(kuan)。目(mu)前，在(zai)(zai)腫(zhong)瘤領域，公司共有(you)51款(kuan)創新(xin)(xin)(xin)產品在(zai)(zai)研(yan)(yan)(yan)。未來，恒瑞(rui)醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)將繼續堅持“以患者(zhe)為中心”的(de)理念，重創新(xin)(xin)(xin)，強研(yan)(yan)(yan)發，力爭研(yan)(yan)(yan)制出更(geng)多更(geng)好的(de)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)，努力守護患者(zhe)健康生(sheng)活和(he)生(sheng)命質量。
聲明：本(ben)文僅為展示醫學研究最(zui)新進展，不代表對(dui)于治(zhi)療方(fang)法和藥(yao)品(pin)的推薦，相關藥(yao)品(pin)的使用請(qing)咨(zi)詢專業(ye)醫師。
參考文獻：
1. Sheng Li, aJun Bao, Xiaoyou Li, Liangjun Zhu, et al. Multicenter phase I dose escalation and expansion study of pyrotinib in combination with camrelizumab and chemotherapy as first-line treatment for HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. eClinicalMedicine; VOLUME 66, 102314, DECEMBER 2023.
2. Ajani JA, D'Amico TA, Bentrem DJ, et al. Gastric Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2022; 20(2): 167-92.
3.Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet 2020; 396(10251): 635-48.
4. Yin Y, Yang H, Liu Z, et al. Studies on the Safety and Efficacy of Pyrotinib in the Treatment of HER2- Positive Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer. Cancer Manag Res 2020; 12: 13479-87.
5.Wang J, Zhang B, Cheng X, et al. Retrospective Study on the Efficacy and Safety of Pyrotinib-Based Therapy for HER2-Positive Nonbreast Advanced Solid Tumors. J Oncol 2022; 2022: 4233782.
6.Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(3): 351-60.
7.Xu M, Meng X, Lu Y, Wang F. Efficacy and safety of camrelizumab in combination with trastuzumab and chemotherapy as the first-line treatment for patients with HER2-positive advanced gastric cancer. J Gastrointest Oncol 2022; 13(2): 548-58.
8.Wang JY, Xiu J, Baca Y, et al. Distinct genomic landscapes of gastroesophageal adenocarcinoma depending on PD-L1 expression identify mutations in RAS-MAPK pathway and TP53 as potential predictors of immunotherapy efficacy. Ann Oncol 2021; 32(7): 906-16.