2023-12-05
喜訊！恒瑞創新藥卡瑞利珠單抗聯合治療宮頸癌研究榮登《柳葉刀·腫瘤學》
近日，由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院馬丁院士牽頭開展的“新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期宮頸癌單臂II期研究(NACI研究)”結果發表于國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology，IF：51.1)[1]。研(yan)究(jiu)結(jie)果顯示(shi)，全分(fen)(fen)析(xi)集(FAS)人(ren)群中客觀緩(huan)解(jie)(jie)率(ORR)為(wei)98%，病(bing)理(li)(li)完(wan)全緩(huan)解(jie)(jie)(pCR)率為(wei)38%；活動分(fen)(fen)析(xi)集(AAS)人(ren)群中ORR為(wei)100%，pCR為(wei)39%，整體安全可(ke)控。事后(hou)分(fen)(fen)析(xi)顯示(shi)，影像(xiang)學結(jie)果和病(bing)理(li)(li)學結(jie)果之(zhi)間具有潛在相關(guan)。探索性分(fen)(fen)析(xi)發(fa)現(xian)，pCR患(huan)者免(mian)疫(yi)細胞浸(jin)潤水(shui)平更高(gao)。作為(wei)首個報道的探索新輔助(zhu)化療激活局(ju)部抗腫瘤免(mian)疫(yi)后(hou)再聯合免(mian)疫(yi)檢查點抑制劑(ji)（ICI）治(zhi)療局(ju)部晚(wan)期(qi)宮頸(jing)癌的臨床研(yan)究(jiu)，該(gai)研(yan)究(jiu)結(jie)果有望為(wei)PD-L1表達(da)陽性的局(ju)部晚(wan)期(qi)宮頸(jing)癌患(huan)者提供治(zhi)療新選擇。
NACI研究發(fa)表于The Lancet Oncology
研究背景
宮頸癌是目前困擾女性的惡性腫瘤之一，其中局部晚期宮頸癌約占宮頸癌的37%，同步放化療為目前局部晚期宮頸癌的標準治療，但是23.3%-34.4%患者治療后會出現復發或轉移[2]。新輔助化療后進行根治性手術與同步放化療有著相似的總生存期，但是前者的無病生存期(DFS)較同步放化療相比是偏低的[3,4]。同時，9.8%-30.6%的患者對新輔助化療響應不佳[5]，超過30%的患者需要術后輔助放療或放化療，以上問題嚴重制約了新輔助化療在局部晚期宮頸癌患者中的應用。近年來，免疫治療在晚期或復發性宮頸癌中取得了顯著進展，KEYNOTE-826研究證實免疫聯合化療較單藥化療可顯著改善PD-L1陽性患者總生存期和無進展生存期[6,7]。最新的研究證實，化療后腫瘤免疫微環境的改變可能使腫瘤對免疫治療更加敏感，免疫聯合化療新輔助治療有望提高患者的療效應答[8,9]。
卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的人源化抗PD-1單克隆抗體，在多種類腫瘤研究中顯示出良好的療效和安全性[10]。這項Ⅱ期(qi)研究旨在評估新輔助化療聯合卡瑞利珠(zhu)單抗治(zhi)療PD-L1陽(yang)性(xing)(xing)局部晚期(qi)宮頸癌患者(zhe)的(de)抗腫瘤活性(xing)(xing)和安全性(xing)(xing)。
研究設計
本研究(jiu)為(wei)一項(xiang)多中(zhong)心、開(kai)放、單臂II期(qi)臨床試驗，納入新診斷(duan)、PD-L1表達陽(yang)性(CPS ≥1)、局(ju)部(bu)晚(wan)期(qi)(FIGO為(wei)IB3、IIA2和(he)腫(zhong)瘤直徑≥4cm IIB/IIIC1r期(qi))宮頸癌患(huan)者(zhe)(zhe)。患(huan)者(zhe)(zhe)先接受1個(ge)(ge)周期(qi)誘導(dao)化療(liao)(liao)，再接受2個(ge)(ge)周期(qi)化療(liao)(liao)聯合(he)卡瑞利珠單抗治療(liao)(liao)，療(liao)(liao)效評(ping)估(gu)為(wei)完全緩(huan)解(jie)(CR)/部(bu)分緩(huan)解(jie)(PR)的(de)患(huan)者(zhe)(zhe)接受手術(shu)，術(shu)后(hou)根據美(mei)國國立綜合(he)癌癥網絡(NCCN)指南的(de)推薦行輔助治療(liao)(liao)或直接進行隨訪，疾(ji)病(bing)穩定(SD)/疾(ji)病(bing)進展(PD)患(huan)者(zhe)(zhe)則接受同步放化療(liao)(liao)。
主(zhu)要研究終(zhong)點(dian)為(wei)客觀緩(huan)解率(lv)(ORR)；次要研究終(zhong)點(dian)包括病理完全緩(huan)解率(lv)(pCR)、3年(nian)(nian)(nian)(nian)/5年(nian)(nian)(nian)(nian)總生存期(OS)、3年(nian)(nian)(nian)(nian)/5年(nian)(nian)(nian)(nian)無事件生存期(EFS)、新輔助治(zhi)療相(xiang)關不良事件(TRAEs)、手術切凈率(lv)、手術并(bing)發癥發生率(lv)和術后輔助治(zhi)療比(bi)例；探索性終(zhong)點(dian)為(wei)治(zhi)療過程中血液及腫瘤局部(bu)免(mian)疫(yi)相(xiang)關因子及細胞(bao)的(de)變(bian)化，篩選預測(ce)PD-1抑(yi)制劑有效性的(de)生物指標。
圖1. 研(yan)究設計
研究結果
自2020年12月1日至2023年2月10日，共(gong)篩選117例(li)(li)患者，納入85例(li)(li)，并接受至少(shao)一次卡瑞利(li)珠單抗治療。其中，82例(li)(li)為鱗癌(ai)，36例(li)(li)CPS ≥10，67例(li)(li)感染HPV16/HPV18(表1)。
表1. 基線特征
FAS集(ji)人群，85例(li)患(huan)者(zhe)ORR為98%，16例(li)達到CR，pCR為38%。2例(li)患(huan)者(zhe)接受卡(ka)瑞利(li)珠單抗治療后退出未進行(xing)影像學評估(gu)。AAS集(ji)人群，所有患(huan)者(zhe)疾(ji)病均得到緩解，ORR為100%，16例(li)達到CR，pCR為39%(表(biao)2)。
表(biao)2. 療效表(biao)
新輔(fu)助治療后(hou)，81例(li)(li)患者接(jie)受了廣泛性子宮切除術(shu)(shu)及盆腔(qiang)淋巴結(jie)(jie)清掃術(shu)(shu)，其中有20例(li)(li)患者根據NCCN指南需要進行術(shu)(shu)后(hou)輔(fu)助治療，16例(li)(li)建議(yi)術(shu)(shu)后(hou)行同步(bu)放(fang)化(hua)療(CCRT)，4例(li)(li)建議(yi)術(shu)(shu)后(hou)行輔(fu)助放(fang)療。14例(li)(li)患者有淋巴結(jie)(jie)轉移(圖(tu)2)。
圖(tu)2. 輔助治療
事后亞組分析(xi)顯示(shi)：CR組和(he)PR組患(huan)者(zhe)在(zai)年齡、病(bing)理(li)類型(xing)、FIGO分期(qi)、分化(hua)分級(ji)、HPV狀(zhuang)態等方面均無(wu)顯著(zhu)差(cha)異(yi)，雖然CR組患(huan)者(zhe)CPS評分略(lve)高，但是差(cha)異(yi)無(wu)統計學意義(P=0.082)(表(biao)3)。
表3. 事后亞組(zu)分析表
值得注意(yi)的是，在(zai)研究期間沒(mei)有報(bao)告嚴重的TRAEs，整體安全性可控。
探(tan)索性(xing)分(fen)(fen)析(xi)表明(ming)(ming)，在(zai)non-pCR和(he)pCR中(zhong)(zhong)沒(mei)有明(ming)(ming)顯(xian)的(de)驅動突變頻率(lv)和(he)其他基(ji)因(yin)組因(yin)素的(de)區別。通過多重免(mian)(mian)(mian)疫(yi)熒光(mIF)和(he)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)組化(hua)(IHC)分(fen)(fen)析(xi)發現(xian)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)豐度和(he)腫瘤(liu)MHC-I、MHC-II的(de)表達相關。經化(hua)療(liao)(liao)誘(you)導和(he)新輔助免(mian)(mian)(mian)疫(yi)聯合化(hua)療(liao)(liao)治療(liao)(liao)后，與治療(liao)(liao)相關的(de)通路分(fen)(fen)析(xi)顯(xian)示，在(zai)pCR患(huan)者中(zhong)(zhong)EMT(上皮間質(zhi)轉(zhuan)化(hua))明(ming)(ming)顯(xian)降(jiang)低(di)，而在(zai)non-pCR患(huan)者中(zhong)(zhong)并未觀(guan)察到這一現(xian)象；所有患(huan)者的(de)調節性(xing)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(Treg)顯(xian)著降(jiang)低(di)，pCR患(huan)者降(jiang)低(di)幅度更大。相反，漿細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)、生(sheng)發中(zhong)(zhong)心B細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)、三級淋巴結構、細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)毒(du)性(xing)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)在(zai)治療(liao)(liao)后逐漸增加，值得(de)注意的(de)是，pCR患(huan)者在(zai)這些方(fang)面比non-pCR顯(xian)示出(chu)更顯(xian)著的(de)變化(hua)(圖3)。
圖3. 探索性分析(xi)
結論
新(xin)(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)(zhu)化療(liao)后進行(xing)根治(zhi)性(xing)(xing)(xing)(xing)手(shou)術與同步放(fang)(fang)化療(liao)有著相似的(de)(de)(de)(de)總(zong)生存期(qi)，但是新(xin)(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)(zhu)化療(liao)后進行(xing)根治(zhi)性(xing)(xing)(xing)(xing)手(shou)術的(de)(de)(de)(de)患者(zhe)如術后無危(wei)險因素則可選擇(ze)不做輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)(zhu)治(zhi)療(liao)，這大大降(jiang)低了放(fang)(fang)療(liao)所導(dao)致的(de)(de)(de)(de)放(fang)(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)膀(bang)胱炎、放(fang)(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)胃腸炎甚至腸瘺、皮膚損(sun)傷、卵巢(chao)早衰、陰道(dao)功能毀損(sun)等并發癥的(de)(de)(de)(de)發生，將明顯(xian)提(ti)高患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)生活質量。本項研(yan)究創新(xin)(xin)性(xing)(xing)(xing)(xing)進行(xing)了一周期(qi)的(de)(de)(de)(de)誘導(dao)化療(liao)后進行(xing)卡瑞利珠單抗(kang)聯合化療(liao)新(xin)(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)(zhu)治(zhi)療(liao)局晚(wan)期(qi)宮頸癌(ai)，顯(xian)示出(chu)了良(liang)好的(de)(de)(de)(de)抗(kang)腫瘤活性(xing)(xing)(xing)(xing)，且(qie)安全性(xing)(xing)(xing)(xing)可控，有望(wang)為局部晚(wan)期(qi)宮頸癌(ai)新(xin)(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)(zhu)治(zhi)療(liao)提(ti)供了新(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)選擇(ze)。
作為(wei)(wei)創(chuang)(chuang)新(xin)型國(guo)際(ji)化(hua)制(zhi)藥(yao)企業，恒瑞醫藥(yao)多年(nian)來深入踐行“科技為(wei)(wei)本(ben)、為(wei)(wei)人類創(chuang)(chuang)造(zao)健(jian)康生活”的使(shi)命，已在(zai)國(guo)內獲(huo)批(pi)上市13款(kuan)(kuan)(kuan)自(zi)研(yan)(yan)1類創(chuang)(chuang)新(xin)藥(yao)、1款(kuan)(kuan)(kuan)自(zi)研(yan)(yan)2類新(xin)藥(yao)及2款(kuan)(kuan)(kuan)合作引(yin)進創(chuang)(chuang)新(xin)藥(yao)，其中(zhong)抗腫瘤創(chuang)(chuang)新(xin)藥(yao)達9款(kuan)(kuan)(kuan)。目(mu)前，在(zai)抗腫瘤領域，公(gong)司(si)共有51款(kuan)(kuan)(kuan)創(chuang)(chuang)新(xin)產(chan)品在(zai)研(yan)(yan)。
未來，恒瑞(rui)醫藥將(jiang)繼續堅(jian)持“以患(huan)者為中心(xin)”的理念，重創新，強研發，力爭(zheng)研制(zhi)出更多(duo)更好的新藥，為服務健康中國、造福全球患(huan)者貢(gong)獻更多(duo)力量。
聲明：本(ben)文僅(jin)為展示醫學研究(jiu)最(zui)新(xin)進展，不(bu)代表對于治療(liao)方法和藥品(pin)的推薦，相關藥品(pin)的使用請(qing)咨(zi)詢(xun)專業(ye)醫師。
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