2023-12-27
恒瑞創新藥吡咯替尼聯合治療HER2陽性轉移性乳腺癌研究登上《自然》子刊
近日，由中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）王曉稼教授牽頭開展的“吡咯替尼聯合多西他賽一線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的開放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）”正式發表于國際知名雜志《自然》雜志子刊《自然·通訊》(Nature Communications, IF: 16.6)[1]。該研究結(jie)果(guo)表明，吡(bi)咯替尼(ni)與多西他(ta)賽(sai)的(de)聯合治(zhi)療顯(xian)示(shi)出(chu)良好的(de)抗腫瘤活性(xing)，并帶(dai)來了無進展(zhan)生存期（PFS）獲益。
吡咯替尼聯合多(duo)西他(ta)賽一線(xian)治療HER2陽性轉(zhuan)移性乳腺癌的開放、多(duo)中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）發(fa)表于(yu)《Nature Communications》
研究背景
曲帕雙靶聯合紫杉類藥物奠定了HER2陽性晚期乳腺癌一線標準治療地位【無進展生存期（PFS）[2]：18.7m vs 12.4m，P<0.001；8年總生存（OS）率[3]: 37%vs 23%，P<0.001】，但Cleopatra研究納入曲妥珠單抗（下文簡稱“H”）經治人群比例為11%[2]，可(ke)能(neng)已無(wu)法完全指導當下的臨(lin)床實踐，目前(qian)尚無(wu)大型(xing)臨(lin)床研究(jiu)探索早期(qi)接受曲妥珠(zhu)單抗治療的患者晚期(qi)一(yi)線繼(ji)續接受H治療的療效(xiao)。
PHILA研究顯示吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽為HER2陽性晚期乳腺癌一線帶來新的治療選擇[4]，PFS：24.3m vs 10.4m，P<0.001；H經治人群PFS：NR vs 9.3m，HR=0.23；H未經治人群PFS：21.9m vs 10.4m，HR=0.45。隨著(zhu)HER2陽性轉(zhuan)移性乳腺癌（MBC）治療(liao)(liao)策略的發展，新型治療(liao)(liao)藥物及治療(liao)(liao)組合不斷涌(yong)現(xian)，一些研究(jiu)正(zheng)在探索(suo)ADC及TKI在晚期HER2陽性乳腺癌一線治療(liao)(liao)的應用。
吡(bi)咯(ge)替尼(ni)是恒瑞自主研發(fa)并(bing)擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸(suan)激酶抑制劑（TKI），是中國首個自主研發(fa)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。本研究(jiu)旨在探索(suo)吡(bi)咯(ge)替尼(ni)聯合多西(xi)他賽一線治療(liao)HER2陽性晚期乳腺癌療(liao)效與(yu)安全(quan)性。
研究設計
PANDORA研究是一項(xiang)全國多中(zhong)(zhong)心、單臂試驗(yan)，采用(yong)Simon兩階段設(she)計，從2019年06月至2021年06月，在(zai)全國10家中(zhong)(zhong)心入組了79例(li)HER2陽(yang)性MBC患者，接受吡咯替尼400 mg/d+多西他賽75mg/m2治療。主要(yao)終點為(wei)客觀緩解(jie)率（ORR），次要(yao)終點包括PFS、緩解(jie)持續(xu)時間（DoR）、臨床獲益率（CBR）和(he)安(an)全性等。此外，研究采用(yong)561個(ge)基因的測(ce)序組進行生物(wu)標志物(wu)分析(xi)，以探(tan)索與(yu)療效的相關性。
研究結果
吡(bi)(bi)(bi)咯替尼(ni)聯(lian)合多西他賽(sai)一線治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)HER2陽性乳腺癌，展示出(chu)良好的抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)作用：確認ORR在(zai)(zai)意向(xiang)性分析(xi)（ITT）人群為(wei)(wei)79.7%，在(zai)(zai)符合方案（PP）人群為(wei)(wei)81.8%；TTR（從首(shou)次(ci)用藥至首(shou)次(ci)PR/CR的時間）為(wei)(wei)1.51個(ge)月(yue)，反(fan)映了吡(bi)(bi)(bi)咯替尼(ni)能夠快速縮瘤(liu)(liu)，降低腫(zhong)瘤(liu)(liu)負荷；中位PFS為(wei)(wei)16.0個(ge)月(yue)，既(ji)往H經(jing)治(zhi)(zhi)(zhi)人群為(wei)(wei)20.8個(ge)月(yue)，既(ji)往H未經(jing)治(zhi)(zhi)(zhi)人群為(wei)(wei)14.8個(ge)月(yue)，與PHILA研(yan)究趨勢保持一致（已被PHILA研(yan)究引用）；吡(bi)(bi)(bi)咯替尼(ni)能夠延遲腦轉移的發(fa)(fa)生(sheng)，CNS（中樞(shu)神經(jing)系統）事件發(fa)(fa)生(sheng)率僅(jin)為(wei)(wei)7.6%。安全(quan)性方面，吡(bi)(bi)(bi)咯替尼(ni)聯(lian)合多西他賽(sai)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)整體安全(quan)性良好。
Biomarker（生(sheng)物標志(zhi)物）分析結果：在突變(bian)基因中，TP53（48.4%）和PIK3CA（38.7%）最常見。與PIK3CA野生(sheng)型(xing)患(huan)(huan)者相比，攜帶(dai)PIK3CA突變(bian)的(de)(de)患(huan)(huan)者顯示PFS在數值上更短。TP53突變(bian)患(huan)(huan)者和TP53野生(sheng)型(xing)患(huan)(huan)者的(de)(de)PFS無(wu)顯著差異。CCNE1和IGF1R擴增(zeng)患(huan)(huan)者的(de)(de)PFS更短。未(wei)觀(guan)察到微衛星不穩定性(xing)（MSI）或腫瘤突變(bian)負荷(he)（TMB）與PFS之(zhi)間的(de)(de)相關性(xing)。在既往接(jie)受曲妥珠單抗治療的(de)(de)患(huan)(huan)者和疾病復(fu)發或轉(zhuan)移(yi)性(xing)患(huan)(huan)者中更常檢測到MYC擴增(zeng)。
總結
PANDORA研(yan)究結果表明，吡咯(ge)替尼(ni)(ni)與(yu)多西他賽聯合治療(liao)HER2陽性轉移性乳(ru)腺(xian)癌(ai)顯示出良好的抗腫(zhong)瘤活性，并且(qie)帶來了PFS獲(huo)益。PANDORA研(yan)究為(wei)III期PHILA研(yan)究提供了療(liao)效及安全(quan)性信息，有望與(yu)PHILA研(yan)究共同助(zhu)力吡咯(ge)替尼(ni)(ni)在HER2陽性乳(ru)腺(xian)癌(ai)晚(wan)期一線治療(liao)的應用，為(wei)患者帶來更多獲(huo)益和新希(xi)望。
未來，恒瑞醫(yi)藥將繼續堅持“以患(huan)者為中(zhong)心”的理念(nian)，重(zhong)創新，強研發，力爭研制出更多更好(hao)的新藥，服務健康中(zhong)國，惠(hui)及全球患(huan)者。
聲明：本文僅為展(zhan)示(shi)醫學研究最新進(jin)展(zhan)，不(bu)代表對于治療方(fang)法和藥品的推(tui)薦，相關藥品的使用請咨(zi)詢(xun)專業醫師。
參考(kao)文(wen)獻：
1. Zheng, Y., Cao, WM., Shao, X. et al. Pyrotinib plus docetaxel as first-line treatment for HER2-positive metastatic breast cancer: the PANDORA phase II trial. Nat Commun 14, 8314 (2023).
2. Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.
3. Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
4. Binghe Xu, et al. BMJ. 2023 Oct 31:383:e076065.