2024-12-31
2024 SABCS｜恒瑞創新藥達爾西利用于晚期乳腺癌伴內臟危象最新研究結果亮相
2024年第47屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）于近日在美國圣安東尼奧舉行。期間，由中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授團隊牽頭的“達爾西利聯合內分泌治療在HR+/HER2-晚期乳腺癌內臟危象患者中的探索性研究”的最新結果（摘要號為P2-09-28）精彩亮相。該研究達到了預設的主要終點，提示達爾西利聯合內分泌治療有望成為此類患者的新選擇[1]。
01研究背景
對于合并內臟危象的晚期乳腺癌患者，目前臨床上主要選擇化療，以達到快速控制疾病進展的目的[2]。然而，由于內臟危象(xiang)患(huan)者通常(chang)(chang)(chang)伴器官(guan)功(gong)能(neng)障礙，臨(lin)床上很難選(xuan)擇(ze)合適的化療(liao)方案。此(ci)外(wai)，內臟危象(xiang)人群常(chang)(chang)(chang)常(chang)(chang)(chang)被排除在乳腺(xian)癌臨(lin)床試驗的研(yan)究(jiu)對象(xiang)之外(wai)，導致內臟危象(xiang)的治療(liao)策(ce)略缺(que)乏充(chong)分的前瞻性研(yan)究(jiu)證據。因此(ci)，迫(po)切需要新的治療(liao)選(xuan)擇(ze)來(lai)改善這部分患(huan)者的預后。
達爾西(xi)利是恒(heng)瑞(rui)醫藥自主研發的1類新藥，也是中(zhong)國首個(ge)自主研發的新型高(gao)選擇(ze)性CDK4/6抑制(zhi)劑，于2021年12月獲國家藥監局批準上市，已在(zai)乳腺癌治療領域獲批兩個(ge)適應癥。
本研(yan)究旨在評估達爾西利聯合內(nei)分泌治療(liao)對(dui)比化療(liao)在HR+/HER2-晚期乳(ru)腺癌伴內(nei)臟危(wei)象患者中(zhong)的療(liao)效與安全性。
02 研究方法
本研究為一項多中心、外部對(dui)照(zhao)的(de)Ⅱ期臨床試驗，試驗組采用(yong)Simon兩階(jie)段設計，旨在(zai)評估達爾(er)西利(li)聯合內分(fen)泌治療在(zai)HR+/HER2-晚期乳腺癌伴內臟危象患者中的(de)療效(xiao)與安全性。
內臟(zang)(zang)危象定義：胸(xiong)腔積液(ye)，腹(fu)水，肝(gan)臟(zang)(zang)或(huo)(huo)腹(fu)膜轉(zhuan)移(yi)引(yin)起的腹(fu)痛，胸(xiong)腔積液(ye)或(huo)(huo)肺(fei)淋巴管炎引(yin)起的呼吸困難，肝(gan)酶(mei)升(sheng)高（>2×ULN），在無Gilbert綜合征或(huo)(huo)膽道梗阻的情況下(xia)，膽紅(hong)(hong)素快(kuai)速升(sheng)高（>1.5×ULN），病(bing)理學(xue)證實的骨髓轉(zhuan)移(yi)且血紅(hong)(hong)蛋白<100 g/L。
本研(yan)究(jiu)中，試(shi)驗組受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)將接(jie)受(shou)達爾西(xi)利（150mg每日口服(fu)，前21天連續(xu)服(fu)藥(yao)，后7天停藥(yao)）聯合研(yan)究(jiu)者(zhe)(zhe)(zhe)選擇的(de)內分泌治(zhi)療（ET）方案(an)。在(zai)研(yan)究(jiu)第(di)一階段，將入(ru)組18例(li)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)，若觀察到的(de)6個月存(cun)活受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)數≥9例(li)，則(ze)進(jin)(jin)入(ru)第(di)二(er)階段并繼續(xu)入(ru)組35例(li)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)。在(zai)總計53例(li)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)中，若6個月存(cun)活受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)數≥28例(li)，則(ze)表明該方案(an)值得進(jin)(jin)一步探索。
本(ben)研究使(shi)用真實世(shi)界數(shu)據作為外部(bu)對照組(zu)，選取接受化療(liao)的HR+/HER2-晚期乳腺癌內臟(zang)危象患(huan)者（CT組(zu)）。這(zhe)些數(shu)據來源于各中心的醫院信息系統（HIS）。CT組(zu)的入組(zu)標(biao)準和排除(chu)標(biao)準與達爾西利+ET組(zu)相同。采用逆概率加(jia)權（IPTW）方法來評估試驗組(zu)的平均治療(liao)效(xiao)應（ATT），并(bing)進行傾向(xiang)評分調(diao)整(zheng)，包括年齡(ling)、ECOG評分、復發(fa)、轉移(yi)部(bu)位(wei)數(shu)量、既往(wang)晚期化療(liao)線(xian)數(shu)和內臟(zang)危象類別(bie)。
本研(yan)究(jiu)的(de)(de)主要(yao)(yao)終點(dian)為(wei)6個月(yue)總生(sheng)存率（6個月(yue)OS）。次(ci)要(yao)(yao)終點(dian)包括：總生(sheng)存期（OS）、無進展生(sheng)存期（PFS）、客(ke)觀(guan)緩解率（ORR）、疾病(bing)控制(zhi)率（DCR）、3個月(yue)治療失(shi)敗率（TFR）、至治療失(shi)敗時間（TTF）、疾病(bing)控制(zhi)時間（DDC）以及不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）的(de)(de)發生(sheng)率及嚴重程度（圖1）。
圖(tu) 1 研究設計圖(tu)
03 研究結果
1．有效性結局
在2023年2月至2024年9月期間(jian)，在第一階(jie)段試驗組(zu)18例(li)患者(zhe)(zhe)中，有17例(li)患者(zhe)(zhe)的(de)生存(cun)超過(guo)6個(ge)(ge)月。在進入第二階(jie)段53例(li)患者(zhe)(zhe)中，49例(li)患者(zhe)(zhe)的(de)生存(cun)超過(guo)6個(ge)(ge)月，6個(ge)(ge)月生存(cun)率(lv)達(da)到(dao)92.5%（95% CI，81.8-97.9），成(cheng)功(gong)拒絕了原假(jia)設（≤44%）。其(qi)中11例(li)（20.8%）達(da)到(dao)部分緩解（PR），31例(li)（58.5%）達(da)到(dao)疾(ji)病穩定（SD），ORR達(da)到(dao)20.8%（95% CI，10.8-34.1），DCR達(da)到(dao)79.2%（95% CI，65.9-89.2）。3個(ge)(ge)月TFR為22.6%（95% CI，12.3-36.2）。
對CT組的157例患者數據進行(xing)分析。經IPTW調整(zheng)后，有效樣(yang)本量約(yue)為(wei)50例（表1）。與CT組相比，達(da)爾西(xi)利(li)+ET組的中(zhong)位(wei)(wei)PFS更長（中(zhong)位(wei)(wei)10.74個(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue) vs. 4.63個(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)；HR=0.316[95% CI，0.191-0.521]，P<0.0001），中(zhong)位(wei)(wei)TTF也更長（中(zhong)位(wei)(wei)9.46個(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue) vs. 4.14個(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)；HR=0.301[95% CI，0.184-0.494]，P<0.0001）。達(da)爾西(xi)利(li)+ET組中(zhong)位(wei)(wei)DDC為(wei)10.68個(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)，CT組中(zhong)位(wei)(wei)DDC為(wei)5.03個(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)（圖2）。
表1 IPTW調整前后的基線特征(zheng)
圖2 IPTW調整前后的PFS、TTF和DDC的KM曲線
2．治療相關不良反應
達(da)爾西利(li)聯合內分(fen)泌治療安(an)全(quan)性(xing)可控，未(wei)觀察到新(xin)的(de)安(an)全(quan)性(xing)信號。
04 研究總結
本(ben)研(yan)究達(da)到了(le)預設的主要終點，達(da)爾(er)(er)西利(li)(li)聯合(he)ET組(zu)的6個月(yue)OS為(wei)92.5%。此外，與CT組(zu)相(xiang)比，達(da)爾(er)(er)西利(li)(li)聯合(he)ET組(zu)顯著延長了(le)患者的PFS和TTF。達(da)爾(er)(er)西利(li)(li)聯合(he)內(nei)分泌治療(liao)(liao)安全性可控，未觀察到新(xin)的安全性信號(hao)，提示達(da)爾(er)(er)西利(li)(li)聯合(he)內(nei)分泌治療(liao)(liao)有望成為(wei)HR+/HER2-晚(wan)期(qi)乳腺癌伴內(nei)臟危(wei)象患者的新(xin)治療(liao)(liao)選擇。
參考(kao)文獻：
[1] Hongnan M, et al. Dalpiciclib plus endocrine therapy for visceral crisis in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: a multicenter, phase 2 study. 2024 SABCS P2-09-28.
[2] Gennari A, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2021. 32(12): 1475-1495.