2025-01-03
恒瑞創新藥瑞維魯胺治療前列腺癌事后分析結果登上《自然》子刊STTT
CHART研究是一項國際多中心、隨機、對照、開放的Ⅲ期臨床試驗，納入90.4%中國患者，旨在比較瑞維魯胺聯合ADT對比比卡魯胺聯合ADT（對照組）在高瘤負荷轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者中的療效和安全性。CHART研究在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會登上國際學術舞臺后[1]，又于同年9月發表于國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》《The Lancet Oncology》(IF：51.1)[2]。
近日，復旦大學腫瘤醫院葉定偉教授團隊牽頭的CHART研究再度引發業界關注，其事后分析結果于《自然》（Nature）雜志子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)線上發布，第一作者為復旦大學附屬腫瘤醫院王弘愷教授，通訊作者為葉定偉教授。研究結果顯示，與對照組相比，瑞維魯胺+ADT在高瘤負荷mHSPC的疼痛緩解和功能增強方面更顯著[3]。
CHART研究PROs結果榮登STTT
01研究背景
前列腺癌在男性腫瘤中的發病率逐年上升，mHSPC患者發病率高且臨床預后差，這種疾病嚴重影響他們的生活質量(QoL)，常見癥狀包括骨痛、疲勞、排尿問題和社會心理困擾[4]。因(yin)此，亟(ji)需(xu)開發既能控制(zhi)疾病進(jin)展且能提(ti)高患(huan)者生活質量的治療方式(shi)。
瑞維魯胺是恒瑞醫藥研發的一種新型口服雄激素受體抑制劑(ARi)，于2022年6月獲批上市，用于高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌患者的治療。Ⅲ期研究CHART(NCT03520478)證實，與對照組相比，瑞維魯胺聯合ADT治療顯著提高了高瘤負荷mHSPC的影像學無進展生存期(rPFS；HR=0.44，95% CI：0.33-0.58；p<0.0001)和總生存期(OS；HR=0.58，95% CI：0.44-0.77；p=0.0001)[2,5]。
在(zai)(zai)CHART研究(jiu)中，患(huan)者報告(gao)結(jie)(jie)局(PROs)作為一個(ge)探索性終(zhong)點，聚焦在(zai)(zai)評(ping)(ping)估患(huan)者對疼(teng)痛控制(zhi)和功能評(ping)(ping)估。本文(wen)展示了(le)CHART研究(jiu)的PROs數據，強調了(le)在(zai)(zai)高瘤負荷mHSPC治療策略(lve)中評(ping)(ping)估以患(huan)者為中心(xin)的結(jie)(jie)局以及療效和安(an)全性的重要性。
02 研究方法
研究使用簡(jian)明疼痛量表(BPI-SF)和前列腺(xian)癌(ai)治療功(gong)能評估問卷(FACT-P)對PROs進行評估。BPI-SF有15個項目(mu)，評估兩個主(zhu)要領(ling)域：疼痛嚴(yan)重程度和疼痛干預。FACT-P問卷涵蓋身體(ti)、社會、家庭、情感和功(gong)能健康(kang)領(ling)域以及前列腺(xian)癌(ai)特(te)定領(ling)域。
PROs的收集時(shi)間點為首次(ci)給藥前7天內、第(di)2-12周期(qi)(qi)(每周期(qi)(qi)28天)的第(di)1天、第(di)13-36周期(qi)(qi)每2周期(qi)(qi)一次(ci)、后(hou)續每4周期(qi)(qi)一次(ci)，以及最(zui)后(hou)一次(ci)劑(ji)量(liang)后(hou)第(di)30天。
PROs在意向(xiang)性治療人群(qun)中進(jin)行分析(xi)，包括所(suo)有(you)隨機化患者。
圖1：研(yan)究設(she)計
03 研究結果
2018年6月28日(ri)至2020年8月6日(ri)期(qi)間，共(gong)入組(zu)654例(li)受(shou)試者(zhe)，對PROs的(de)(de)探索性分析中位隨訪期(qi)為29.3個(ge)(ge)月(四(si)分位間距[IQR]：21.0-33.3)，數據(ju)截(jie)止日(ri)期(qi)為2022年2月28日(ri)。由于對照組(zu)剩余患者(zhe)數量有限，排除了44個(ge)(ge)治(zhi)(zhi)療(liao)周期(qi)后的(de)(de)PROs數據(ju)。兩個(ge)(ge)治(zhi)(zhi)療(liao)組(zu)的(de)(de)基線特征，包括(kuo)人(ren)口統計學、疾(ji)病狀態(tai)、既往治(zhi)(zhi)療(liao)、疼痛水平和功能(neng)評(ping)分，具有可比性(表1)。
表1. 基線特征和患(huan)者報(bao)告結(jie)局評分
在整個研究中，BPI-SF和(he)(he)(he)FACT-P的患(huan)者(zhe)依從性很高，在第161周(zhou)之前，兩個治療組(zu)(zu)的依從性均超過(guo)90%。只有(you)25例患(huan)者(zhe)(3.8%)錯過(guo)三次或更多計(ji)劃的疼痛評(ping)估(gu)。基(ji)線評(ping)估(gu)顯示兩組(zu)(zu)的疼痛水平較低(di)，瑞維(wei)魯胺+ADT組(zu)(zu)中有(you)203例(62%)患(huan)者(zhe)、對照組(zu)(zu)中有(you)206例(63%)患(huan)者(zhe)在基(ji)線時報告無(wu)疼痛，僅分別有(you)17%和(he)(he)(he)15%的患(huan)者(zhe)報告輕度疼痛。基(ji)線FACT-P評(ping)分表明，瑞維(wei)魯胺+ADT組(zu)(zu)和(he)(he)(he)對照組(zu)(zu)的功能狀態相似。
● BPI-SF結果顯示，瑞維魯胺+ADT組患者疼痛緩解更顯著
與對照組的患者(zhe)相比，接受瑞維魯(lu)胺+ADT治療(liao)的患者(zhe)中位至最嚴(yan)重疼痛進展(zhan)時間(jian)更長(NR[95% CI：NR-NR]與NR[95% CI：20.3-NR]；第25百分位數*：9.2個月[95% CI：7.4-16.6]與6.4個月[95% CI：5.5-8.3]；HR=0.75[95% CI：0.57-0.97]；p=0.026，圖2)。
(*注釋：在無法確定中位值的情況下，使用(yong)第25百(bai)分位數進行比較。)
圖2. 至最嚴重(zhong)的疼(teng)痛進(jin)展時間
瑞維(wei)魯胺(an)+ADT組中位(wei)至疼痛干預時(shi)間更長(chang)(NR[95% CI：NR-NR]與NR[95% CI：NR-NR]；第(di)25百(bai)分位(wei)數：20.2個月[95% CI：12.9-31.3]與10.2個月[95% CI：7.4-11.1]；HR=0.70[95% CI：0.52-0.93]；p=0.015，圖(tu)3)。
圖(tu)3. 至疼(teng)痛干(gan)預(yu)時間
兩組均(jun)未達中位至平均(jun)疼痛進(jin)展時間(jian)，其中瑞維魯胺+ADT組的第(di)25百分位數為(wei)25.8個月(95% CI：14.8-31.4)，而對照組為(wei)11.7個月(95% CI：8.7-22.1；HR=0.79[95% CI：0.58-1.08]；p=0.133；圖4)。
圖4. 平均疼(teng)痛進展(zhan)時間
隨(sui)著時(shi)間(jian)的(de)推移，兩組患者(zhe)的(de)最嚴重疼痛強度、疼痛干預和平均疼痛均有(you)所降低，在不同(tong)時(shi)間(jian)間(jian)隔內，瑞維魯(lu)胺+ADT組的(de)降低更為明顯(圖5)。
圖(tu)5. 通過(guo)BPI-SF評估的相對于基線的疼痛(tong)變化
(a.過去24小時內最嚴重疼痛；b.疼痛干預；c.平(ping)均疼痛)
●FACT-P結果顯示，瑞維魯胺+ADT組在增強功能健康方面更顯著
對于FACT-P總分，瑞維魯胺+ADT組(zu)(zu)在功能惡(e)化的(de)第25百分位數時間更長(12.8個(ge)月(yue)(yue)[95% CI：7.4-20.3]，而對照組(zu)(zu)為6.0個(ge)月(yue)(yue)[95% CI：4.6-9.2]；HR=0.66[95% CI：0.50-0.86]；p=0.002；圖6,表2)。
圖6. 功能狀態惡化時間
幾乎所有FACT-P子(zi)量(liang)(liang)表的惡化(hua)在瑞(rui)維魯胺+ADT治療下均延(yan)遲，包(bao)括身(shen)體功能(HR=0.65，95% CI：0.49-0.86；p=0.003)、情緒(xu)功能(HR=0.68，95% CI：0.50-0.92；p=0.013)、功能狀態(tai)(HR=0.75，95% CI：0.59-0.95；p=0.015)、FACT-G總體量(liang)(liang)表(HR=0.69，95% CI：0.52-0.91；p=0.008)、前列腺癌(ai)子(zi)量(liang)(liang)表(HR=0.74，95% CI：0.57-96；p=0.022)和(he)試驗(yan)結局指數(HR=0.65，95% CI：0.49-0.86；p=0.002；表2)。但是，兩組(zu)在社會/家庭功能惡化(hua)時(shi)間或FACT-P疼痛量(liang)(liang)表方面未(wei)發現差異。
表(biao)(biao)2. FACT-P總量表(biao)(biao)和(he)子量表(biao)(biao)中功能狀態惡(e)化的時間
兩組在所有(you)(you)時間點的FACT-P總分均(jun)較基(ji)線有(you)(you)所改善(最小(xiao)二乘法[LS]均(jun)值為(wei)0.66-6.77；圖7)，瑞(rui)維魯(lu)胺(an)+ADT組的改善更為(wei)明顯，組間LS均(jun)值差異為(wei)0.50-5.20。
圖7. FACT-P總分(fen)相對(dui)于(yu)基線的變化(hua)
04 研究總結
這項(xiang)對Ⅲ期CHART研究(jiu)的(de)探索性分析(xi)表明，在(zai)高(gao)瘤負荷mHSPC患(huan)者中，瑞(rui)維(wei)魯(lu)胺(an)+ADT方案(an)在(zai)延遲疼(teng)痛(tong)進展和增強(qiang)功(gong)能健康(kang)方面(mian)優于對照組。通過BPI-SF和FACT-P評估，瑞(rui)維(wei)魯(lu)胺(an)+ADT治療分別在(zai)最嚴重疼(teng)痛(tong)強(qiang)度、疼(teng)痛(tong)干預和功(gong)能惡化(hua)方面(mian)顯示出延遲進展，夯實了瑞(rui)維(wei)魯(lu)胺(an)方案(an)在(zai)高(gao)瘤負荷mHSPC患(huan)者中的(de)一線(xian)治療選擇。
參考文獻：
[1] 2022 ASCO， Oral Abstract Session 5005.
[2] Gu W， Han W， Luo H， et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume， metastatic， hormone sensitive prostate cancer (CHART): a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260. doi:10.1016/S1470-2045(22)00507-1
[3] Wang， H.， Jiang， S.， Luo， H. et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized， phase 3 study. Sig Transduct Target Ther 9， 351 (2024). //doi.org/10.1038/s41392-024-02064-z
[4] Patients with mHSPC experience a high morbidity rate and poor clinical outcomes， and this disease severely impacts their quality of life (QoL)， with common symptoms including bone pain， fatigue， urinary issues， and psychosocial distress. Sandhu， S. et al. Prostate cancer. Lancet 398， 1075–1090 (2021).
[5] Singh， K. et al. Rezvilutamide for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Lancet Oncol. 23， e490 (2022).