2024-12-03
恒瑞創新藥氟唑帕利單藥或氟唑帕利聯合阿帕替尼乳腺癌2項新適應癥獲批上市
近日，恒瑞醫藥收到國家藥品監督管理局核準簽發氟唑帕利膠囊和甲磺酸阿帕替尼片的《藥品注冊證書》，批準增加適應癥：氟唑帕利單藥或聯合甲磺酸阿帕替尼用于新輔助、輔助或轉移階段接受過化療治療的伴有胚系BRCA突變（gBRCAm）的人表皮生長因子受體（HER2）陰性轉移性乳腺癌成年患者。激素受體(HR)陽性乳腺癌患者既往需接受過內分泌治療或被認為不適合接受內分泌治療。此前該適應癥被國家藥監局藥品審評中心納入優先審評。
本次適應癥獲批上市，是基于一項氟唑帕利單藥或聯合阿帕替尼治療gBRCA突變的人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（FABULOUS研究），研究結果顯示：與標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善BICR評估的無進展生存期（PFS），同時也顯示出總生存期（OS）獲益趨勢[1]。
這是氟唑帕利獲批上市的第4及第5個適應癥（單藥或聯合），阿帕替尼獲批上市的第4個適應癥，將為HER2陰(yin)性轉移性乳腺癌患者(zhe)提供新(xin)的(de)治療選擇。
1.BRCA突變乳腺癌治療需求迫切
根據2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一[2]。目前國內患者乳腺癌發病率增長迅速，已經位列女性腫瘤發病譜首位，并且近50%患者治療后會出現復發和轉移。人類乳腺癌易感基因（BRCA）是人體內重要的抑癌基因，包括BRCA1、BRCA2等。相較于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發病風險提高了10~20倍[3]。而在乳腺癌患者中，約5%～10%的患者攜帶突變的BRCA基因[4]，且BRCA突變乳(ru)腺癌(ai)患者往(wang)往(wang)分(fen)期較高，預后較差。我國BRCA基因(yin)突變的乳(ru)腺癌(ai)治(zhi)療仍以鉑(bo)類(lei)化療為主(zhu)，缺乏(fa)有效的治(zhi)療手段。
2.FABULOUS研究為乳腺癌治療帶來新獲益
本次適應癥獲批上市，是基于一項氟唑帕利單藥或聯合阿帕替尼治療gBRCA突變的人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（FABULOUS研究）[1]，由(you)中(zhong)山大(da)學(xue)孫(sun)逸(yi)仙紀念醫院宋爾衛教(jiao)授(shou)及北(bei)京(jing)大(da)學(xue)腫瘤醫院李惠平教(jiao)授(shou)擔(dan)任主要研究者，全國59家(jia)中(zhong)心共同(tong)參與(yu)。
研究主要(yao)終點為(wei)(wei)根據盲態獨立中心審查(BICR)評(ping)估(gu)的無(wu)進(jin)展(zhan)(zhan)生(sheng)(sheng)存(cun)期(qi)（PFS），次要(yao)終點為(wei)(wei)根據研究者評(ping)估(gu)的無(wu)進(jin)展(zhan)(zhan)生(sheng)(sheng)存(cun)期(qi)（PFS）、至疾(ji)病再次進(jin)展(zhan)(zhan)/死亡時(shi)(shi)間（PFS-2）、客觀緩(huan)解率（ORR）、疾(ji)病控制率（DCR）、持續緩(huan)解時(shi)(shi)間（DoR）、總生(sheng)(sheng)存(cun)期(qi)（OS）和安全性(xing)。主要(yao)目標為(wei)(wei)評(ping)估(gu)氟(fu)唑帕(pa)利(li)聯(lian)合阿(a)帕(pa)替尼及(ji)氟(fu)唑帕(pa)利(li)單(dan)藥在BICR評(ping)估(gu)的PFS方面相(xiang)比化療(liao)(liao)的潛在優勢，以及(ji)聯(lian)合治療(liao)(liao)相(xiang)比單(dan)藥的優勢。
研究(jiu)將入組患者按1∶1∶1比例隨機(ji)分配至氟唑帕利（100mg bid）聯合阿帕替尼（500mg qd）、氟唑帕利（150mg bid）或標準(zhun)化療(liao)方案進行治療(liao)。其中(zhong)，在化療(liao)組中(zhong)，患者在經BICR評估為疾病(bing)進展（PD）后，允許轉為接(jie)受氟唑帕利單藥(yao)治療(liao)。截至本(ben)次數(shu)據分析時，研究(jiu)已達到主要終(zhong)(zhong)點和(he)關鍵次要終(zhong)(zhong)點。
與標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善BICR評估的無進展生存期（PFS），同時氟唑帕利聯合阿帕替尼進一步優于氟唑帕利單藥。氟唑帕利(li)聯(lian)合阿帕替尼組(zu)較(jiao)標準化療(liao)組(zu)經BIRC評估PFS顯著(zhu)延長(chang)（mPFS 11.0個月(yue)vs 2.8個月(yue)；HR：0.282；95%CI：0.179-0.445；單(dan)側(ce)P<0.0001），疾(ji)病進(jin)展風險降低(di)71.8%；氟唑帕利(li)單(dan)藥(yao)(yao)組(zu)較(jiao)標準化療(liao)組(zu)經BIRC評估PFS顯著(zhu)延長(chang)（mPFS 6.7個月(yue)vs 2.8個月(yue)；HR：0.493；95%CI：0.320–0.758；單(dan)側(ce)P=0.0005），疾(ji)病進(jin)展風險降低(di)50.7%；氟唑帕利(li)聯(lian)合阿帕替尼組(zu)較(jiao)氟唑帕利(li)單(dan)藥(yao)(yao)組(zu)經BIRC評估PFS顯著(zhu)延長(chang)（HR：0.608；95%CI：0.400–0.923；單(dan)側(ce)P=0.0092）。
氟(fu)唑帕利聯合阿帕替尼組、氟(fu)唑帕利單藥組及化療組的(de)客觀(guan)緩解(jie)率（ORR）分(fen)別(bie)為66.7%、43.6%及21.4%。
在OS方面，盡管數據尚未成熟，但與標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼（HR：0.597；95%CI：0.334-1.064）或氟唑帕利單藥（HR：0.629；95%CI：0.355-1.116）顯示出OS獲益趨勢。在安全性方面，整體來看，患者對治療的整體耐受性良好，未發生新的安全性信號[1]。
3.恒瑞醫藥持續滿足臨床急需，惠及更多患者
氟唑帕利是恒瑞醫藥研發的一種新型口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，是中國首個自主原研的PARP抑制劑，于2020年12月獲批上市，可特異性殺傷BRCA突變的腫瘤細胞。氟唑帕利此前已獲批3個適應癥，分別(bie)為：2020年(nian)12月(yue)獲批(pi)用(yong)于(yu)既往經(jing)過二線及以上(shang)(shang)化(hua)療(liao)(liao)的伴(ban)有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑(bo)(bo)(bo)敏(min)感復發(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)卵巢癌(ai)(ai)(ai)、輸卵管(guan)(guan)癌(ai)(ai)(ai)或原發(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)腹膜癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者(zhe)的治(zhi)療(liao)(liao)；2021年(nian)6月(yue)獲批(pi)用(yong)于(yu)鉑(bo)(bo)(bo)敏(min)感的復發(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)上(shang)(shang)皮性(xing)(xing)(xing)卵巢癌(ai)(ai)(ai)、輸卵管(guan)(guan)癌(ai)(ai)(ai)或原發(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)腹膜癌(ai)(ai)(ai)成人患(huan)者(zhe)在(zai)含鉑(bo)(bo)(bo)化(hua)療(liao)(liao)達到完(wan)全緩(huan)解(jie)或部分緩(huan)解(jie)后的維持治(zhi)療(liao)(liao)；2024年(nian)5月(yue)獲批(pi)用(yong)于(yu)晚(wan)期上(shang)(shang)皮性(xing)(xing)(xing)卵巢癌(ai)(ai)(ai)、輸卵管(guan)(guan)癌(ai)(ai)(ai)或原發(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)腹膜癌(ai)(ai)(ai)成人患(huan)者(zhe)在(zai)一(yi)線含鉑(bo)(bo)(bo)化(hua)療(liao)(liao)達到完(wan)全緩(huan)解(jie)或部分緩(huan)解(jie)后的維持治(zhi)療(liao)(liao)。
阿帕替尼是恒瑞醫藥自主研發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市。甲磺酸阿帕替尼片此前已獲批3個適應癥，分別(bie)為：2014年(nian)10月獲(huo)(huo)批(pi)單(dan)藥(yao)(yao)用(yong)(yong)于(yu)既(ji)往(wang)至少接受(shou)過(guo)2種系統化療后進展或(huo)(huo)復(fu)發(fa)的(de)(de)晚(wan)期胃腺癌(ai)(ai)或(huo)(huo)胃-食管結合部腺癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)的(de)(de)治(zhi)(zhi)療；2020年(nian)12月獲(huo)(huo)批(pi)單(dan)藥(yao)(yao)用(yong)(yong)于(yu)既(ji)往(wang)接受(shou)過(guo)至少一(yi)(yi)線系統性(xing)治(zhi)(zhi)療后失(shi)敗或(huo)(huo)不可耐(nai)受(shou)的(de)(de)晚(wan)期肝細胞(bao)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)的(de)(de)治(zhi)(zhi)療；2023年(nian)1月獲(huo)(huo)批(pi)聯合注射用(yong)(yong)卡瑞利珠單(dan)抗(kang)用(yong)(yong)于(yu)不可切除或(huo)(huo)轉移性(xing)肝細胞(bao)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)的(de)(de)一(yi)(yi)線治(zhi)(zhi)療。
多(duo)(duo)年來，恒瑞(rui)醫藥深刻關注中國乳(ru)腺(xian)癌領(ling)(ling)域的治(zhi)療(liao)現狀，持(chi)續探索(suo)更(geng)多(duo)(duo)乳(ru)腺(xian)癌治(zhi)療(liao)方案。除氟唑帕(pa)利和阿帕(pa)替尼外，目前(qian)公司仍有(you)多(duo)(duo)款不同(tong)作(zuo)用機制的創新產品布局乳(ru)腺(xian)癌治(zhi)療(liao)領(ling)(ling)域，覆(fu)蓋了乳(ru)腺(xian)癌各(ge)(ge)亞型及晚(wan)期、輔助、新輔助各(ge)(ge)疾病階段，多(duo)(duo)個(ge)乳(ru)腺(xian)癌相關適應癥已被(bei)國家藥品監督管理局藥品審評中心納入突破性療(liao)法認(ren)定。
未來(lai)，恒瑞醫藥將(jiang)始終堅持(chi)以患(huan)者為(wei)中心，聚焦乳腺癌等多個腫瘤(liu)領域，加強創新藥研(yan)究與開發，力爭研(yan)制(zhi)出更多更好的(de)乳腺癌防治(zhi)新藥，為(wei)廣大患(huan)者帶來(lai)新的(de)治(zhi)療選擇。
參考(kao)文獻：
[1].氟唑帕利膠囊、甲磺酸阿帕替尼(ni)片藥品說明書 202412.
[2].GLOBOCAN database. Accessed August 2020.
[3].Dias Nunes J, Demeestere I, Devos M. BRCA Mutations and Fertility Preservation. Int J Mol Sci. 2023 Dec 22;25(1):204.
[4].Lang G T, Shi J X, Hu X, et al. The spectrum of BRCA mutations and characteristics of BRCA‐associated breast cancers in China: Screening of 2,991 patients and 1,043 controls by next‐generation sequencing[J]. International journal of cancer, 2017, 141(1): 129-142.