2025-01-06
卡瑞利珠單抗用于非小細胞肺癌合并腦轉移研究榮登《柳葉刀·腫瘤學》
2025年1月3日，由浙江省腫瘤醫院范云教授團隊牽頭開展的一項卡瑞利珠單抗聯合腦部放療及含鉑雙藥化療治療初治晚期非小細胞肺癌合并腦轉移患者的多中心、單臂的Ⅱ期臨床研究(C-Brain)于國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》《The Lancet Oncology》(IF：41.6)1在線發表。
C-Brain研究是(shi)全球首個將放療(liao)與免(mian)疫和(he)化(hua)療(liao)聯(lian)合(he)應用于晚期(qi)驅動基(ji)因陰性非小細(xi)胞肺癌(NSCLC)腦轉移患(huan)者的前瞻性研究，首次探索了卡瑞利(li)珠單抗聯(lian)合(he)化(hua)療(liao)及(ji)局(ju)部放療(liao)在NSCLC腦轉移患(huan)者中的療(liao)效和(he)安全性，有望為此類(lei)患(huan)者提供全新的治療(liao)選擇。
范云(yun)教授領(ling)銜C-BRAIN研究發布于The Lancet Oncology
01 研究背景
腦轉移與NSCLC的不良預后密切相關；20-30%的NSCLC患者在初次診斷時合并腦轉移，顯著影響患者的生存和生活質量2,3。由于化療藥物不能有效穿透血腦屏障，手術切除及放療是NSCLC腦轉移綜合治療中的重要手段，但療效欠佳。針對這一未滿足需求，研究者前期開展了PD-1/PD-L1單抗單藥或者聯合化療治療NSCLC腦轉移患者的小樣本、前瞻性研究，納入人群主要為無癥狀、小病灶患者群體。然而在臨床實踐中，有癥狀或病灶較大的腦轉移患者常常需要聯合腦部放療。既往研究提示，腦部放療聯合免疫治療具有協同抗腫瘤活性，似乎是伴腦轉移NSCLC患者的一種潛在治療手段4。但目前(qian)相關研究開展較(jiao)少，仍缺乏(fa)較(jiao)為明確的應用證據。因此，如(ru)何有效(xiao)治(zhi)療腦轉(zhuan)移患(huan)者是臨(lin)床醫生必須考慮的問(wen)題。
卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的一種人源化IgG4單克隆抗體，其聯合鉑類雙藥化療已在中國獲批用于晚期NSCLC患者的一線治療5,6。2023年(nian)，Ⅱ期(qi)CAP-BRAIN研究顯示了(le)卡瑞(rui)利珠(zhu)單抗聯(lian)合(he)治療(liao)方案作為晚(wan)期(qi)非鱗(lin)狀(zhuang)NSCLC伴腦轉移患(huan)者(zhe)一線(xian)治療(liao)的潛力(li)7。本項Ⅱ期(qi)研究，旨在(zai)研究卡瑞(rui)利珠(zhu)單抗聯(lian)合(he)腦放療(liao)和(he)鉑類雙(shuang)藥化療(liao)在(zai)未經治療(liao)的晚(wan)期(qi)非鱗(lin)狀(zhuang)和(he)鱗(lin)狀(zhuang)NSCLC伴腦轉移患(huan)者(zhe)中的療(liao)效和(he)安(an)全性。
02 研究方法
2020年5月6日(ri)至2023年1月30日(ri)，共納(na)入65例NSCLC合并腦轉移患者接受了卡瑞(rui)利珠單(dan)抗聯合腦部放療(liao)及(ji)含(han)鉑雙藥治療(liao)。主要研究終點(dian)為6個(ge)月無進(jin)展生(sheng)存(PFS)率。次(ci)要終點(dian)包(bao)括RECIST v1.1定(ding)義PFS、顱內PFS(iPFS)、總(zong)(zong)體客觀緩(huan)解(jie)率(ORR)、顱內客觀緩(huan)解(jie)率(iORR)、疾病控制率(DCR)、總(zong)(zong)生(sheng)存期(OS)和安(an)全性。
圖(tu)1. 研究(jiu)設計
研究納入影像(xiang)學診斷的NSCLC腦轉移(≥5 mm)患者，對腦轉移病(bing)灶的最大直徑、數量及中樞(shu)神經系(xi)統癥狀(zhuang)沒(mei)有限制，根據RECIST v1.1標準至少(shao)有可測(ce)量的靶病(bing)灶，無EGFR/ALK/ROS1突變，ECOG PS為0或1分，預期壽命≥3個月。
患者(zhe)按(an)腦(nao)部病灶數量接(jie)受(shou)不同局部治(zhi)(zhi)療方(fang)案：腦(nao)轉移灶(BMs)為1～4個的患者(zhe)原則上(shang)(shang)接(jie)受(shou)立體定向放(fang)射外(wai)科(SRS)20-35 Gy，1~5分次(ci)；BMs≥5個的患者(zhe)原則上(shang)(shang)接(jie)受(shou)全腦(nao)放(fang)射治(zhi)(zhi)療(WBRT)3.0 Gy*10分次(ci)。在開始(shi)SRS或(huo)WBRT的7天內進行(xing)卡瑞利珠(zhu)單(dan)抗(kang)200 mg Q3w，在卡瑞利珠(zhu)單(dan)抗(kang)治(zhi)(zhi)療第(di)1個或(huo)第(di)2個療程聯合含鉑雙藥化療。
03 研究結果
研(yan)究共入組了65例(li)患者(zhe)，46例(li)(71%)患者(zhe)在(zai)入組時有(you)癥狀性(xing)腦轉移。截至2023年12月(yue)13日(ri)，中位隨訪時間(jian)為(wei)(wei)(wei)14.1個月(yue)，19例(li)(29%)患者(zhe)仍在(zai)接受(shou)(shou)卡瑞利珠單(dan)抗維持治(zhi)療(liao)(liao)。65例(li)患者(zhe)中有(you)39例(li)(60%)接受(shou)(shou)了SRS治(zhi)療(liao)(liao)，24例(li)(37%) 患者(zhe)接受(shou)(shou)總(zong)劑量為(wei)(wei)(wei)30 Gy(每次3 Gy)的(de)WBRT。卡瑞利珠單(dan)抗的(de)中位治(zhi)療(liao)(liao)周期數(shu)為(wei)(wei)(wei)7(IQR：4-11)，鉑類雙藥化療(liao)(liao)的(de)中位治(zhi)療(liao)(liao)周期數(shu)為(wei)(wei)(wei)4(IQR：3-4)。從腦部(bu)放療(liao)(liao)到免疫治(zhi)療(liao)(liao)的(de)中位時間(jian)間(jian)隔為(wei)(wei)(wei)2天(IQR：1-6)。
1．臨床療效
在全分析集(ji)(FAS)中，主要(yao)終點6個(ge)(ge)月(yue)PFS率為71.7%(95% CI：58.9%-81.1%)，中位(wei)(wei)PFS為10.7個(ge)(ge)月(yue)(95% CI：7.5-15.7)，中位(wei)(wei)iPFS為16.1個(ge)(ge)月(yue)(95% CI：13.0-NR)，中位(wei)(wei)OS為20.9個(ge)(ge)月(yue)(95% CI：13.8-27.7)。
圖2：PFS(A)、iPFS(B)及(ji)OS(C)的Kaplan-Meier曲(qu)線
(依據RECIST 1.1標準(zhun))
在FAS中，iORR為(wei)(wei)78.5%(95% CI：66.5%-87.7%)，顱內(nei)疾(ji)病控制率(iDCR)為(wei)(wei)98.5%(95% CI：91.7%-100%)，顱外病灶(zao)的(de)ORR為(wei)(wei)69.2%(95% CI：56.6%-80.1%)，DCR為(wei)(wei)93.8%(95% CI：85.0%-98.3%)；
對于可評(ping)估中(zhong)樞神經系統病灶(zao)療(liao)效(cEFR)的患者，iORR為(wei)82.5%(95% CI：70.1%-91.3%)，iDCR為(wei)98.2%(95% CI：90.6%-100%)，ORR為(wei)70.2%(95% CI：56.6%-81.6%)，DCR為(wei)96.5%(95% CI：87.9%-99.6%)。
表1. 顱內和全身腫瘤(liu)緩解
腦部靶病(bing)灶(zao)的(de)最(zui)(zui)佳(jia)百分比變(bian)化中(zhong)位值為68.3%(IQR：38.8%-100.0%)。全身緩解(jie)中(zhong)位時間(jian)為1.8個(ge)月(yue)(95% CI：1.5-2.2)，全身緩解(jie)的(de)中(zhong)位持續時間(jian)為9.5個(ge)月(yue)(95% CI：6.1-14.6)。整體(ti)靶病(bing)灶(zao)的(de)最(zui)(zui)佳(jia)百分比變(bian)化中(zhong)位值為46.9%(IQR：30.3-67.7)。
圖(tu)3. cEFR中顱內或整體(ti)靶病灶(zao)直徑總和與(yu)基線相比(bi)的最佳百分比(bi)變(bian)化
(A.條(tiao)形(xing)顏色表(biao)示(shi)根據RECIST 1.1的最佳顱內或全身反(fan)應。*表(biao)示(shi)顱內或全身靶(ba)病(bing)灶直徑(jing)總和與基線(xian)相比無變化[0%]的患者；B.顯示(shi)FAS隊列顱內和整(zheng)體靶(ba)病(bing)變的反(fan)應時間(jian)和反(fan)應持續時間(jian))
2．安全性
卡瑞利珠單抗聯(lian)合腦部(bu)放(fang)療及含(han)鉑(bo)雙藥(yao)化療治(zhi)療初治(zhi)晚期非(fei)小(xiao)細(xi)胞(bao)肺癌合并腦轉移患者安全性整體可(ke)控。
04 研究結論
卡瑞利珠單抗聯合腦(nao)部(bu)放(fang)療(liao)(liao)及含鉑雙藥化療(liao)(liao)顯示出(chu)良(liang)好的療(liao)(liao)效和可控的安(an)全性，有(you)望為非小細胞肺癌腦(nao)轉移(yi)患者提供全新(xin)的治療(liao)(liao)選擇。同時(shi)期待(dai)后續進一步(bu)開展隨機對照試(shi)驗。
參考文獻：
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