2025-02-07
恒瑞創新藥吡咯替尼聯合治療HER2陽性乳腺癌研究登上《自然》子刊STTT
2025年1月29日，山東大學第二醫院余之剛教授團隊牽頭開展的“新輔助吡咯替尼與曲妥珠單抗聯合治療HER2陽性乳腺癌早期無反應患者的療效、安全性及生物標志物分析（NeoPaTHer）前瞻性、多中心研究”發表于《自然》子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，簡稱STTT，IF：40.8）[1]。
該研究結果顯示[1]：對于HER2陽性早期乳腺癌術前化(hua)療聯合曲妥(tuo)珠(zhu)單抗2個周期無效的患者，聯合吡咯替尼治療可使病(bing)理完全緩解率（tpCR）顯著提(ti)升。
NeoPaTHer研究(jiu)結果榮登(deng)《STTT》
01 研究背景
新輔助治療是指手術前使用的治療方法，早期HER2陽性乳腺癌患者的標準治療之一。曲妥珠單抗作為抗HER2靶向治療的基石[2]，能夠提(ti)高(gao)(gao)化療效(xiao)果。新輔助治療不僅旨在縮小腫瘤(liu)體積，還(huan)提(ti)供(gong)了(le)一個獨特的(de)機(ji)會來評估藥物(wu)的(de)敏感性，這(zhe)對于確(que)定最適合的(de)后(hou)續輔助治療策略(lve)至(zhi)關重要(yao)。然而，對于術前曲妥珠單抗(kang)無(wu)效(xiao)（不敏感）的(de)患者(zhe)，如何進(jin)一步提(ti)高(gao)(gao)治療效(xiao)果仍(reng)是一個亟待(dai)解(jie)決的(de)問(wen)題。
吡(bi)咯替尼是恒瑞醫藥自主(zhu)研發并擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑(yi)制劑（TKI），是中(zhong)國(guo)首個(ge)自主(zhu)研發的抗HER1/HER2/HER4靶向藥，目前已在國(guo)內(nei)獲批上市3個(ge)乳腺癌領域適應癥(zheng)。PHEDRA[3]研究已經證(zheng)實，曲妥珠單抗聯合吡(bi)咯替尼可進一步提高tpCR率。
山東大學第二醫院余之剛教授團隊通過臨床前研究發現，吡咯替尼能夠增強曲妥珠單抗對耐藥細胞系的有效性[4]。基于(yu)此，團隊于(yu)2019年設計了二期(qi)臨(lin)床研究NeoPaTHer，首次探(tan)討了在(zai)HER2陽性早期(qi)乳腺(xian)癌術(shu)前化療聯(lian)合曲妥珠單抗2個周(zhou)期(qi)無效的(de)患者(zhe)中，聯(lian)合吡咯(ge)替尼(ni)的(de)有效性、安全性及生物學(xue)預(yu)測指(zhi)標（NCT03847818）。
02 研究設計
NeoPaTHer研究(jiu)(jiu)是一項多(duo)中心、前瞻性、非隨(sui)機的(de)二(er)期(qi)臨床研究(jiu)(jiu)，入組(zu)(zu)標準(zhun)為(wei)腫瘤直(zhi)徑(jing)≥2cm、伴或不(bu)伴淋巴結轉(zhuan)移、尚未發生(sheng)遠處轉(zhuan)移的(de)HER2陽性乳腺(xian)癌患者(zhe)。患者(zhe)首(shou)先(xian)接受多(duo)西他賽、卡鉑(bo)聯(lian)合曲妥珠單抗治(zhi)(zhi)療(liao)2個(ge)周(zhou)期(qi)，隨(sui)后進(jin)行MRI檢查。根(gen)(gen)據(ju)RECIST 1.1標準(zhun)，若病灶最大直(zhi)徑(jing)縮小至少(shao)30%，則(ze)認為(wei)治(zhi)(zhi)療(liao)有(you)效(xiao)，繼(ji)(ji)續(xu)原方案治(zhi)(zhi)療(liao)4個(ge)周(zhou)期(qi)（A組(zu)(zu)）；若無效(xiao)，則(ze)根(gen)(gen)據(ju)患者(zhe)意愿分為(wei)兩組(zu)(zu)：B組(zu)(zu)繼(ji)(ji)續(xu)原方案治(zhi)(zhi)療(liao)4個(ge)周(zhou)期(qi)，C組(zu)(zu)在原方案基(ji)礎(chu)上聯(lian)合吡咯替(ti)尼治(zhi)(zhi)療(liao)4個(ge)周(zhou)期(qi)。研究(jiu)(jiu)的(de)主要(yao)終點為(wei)乳房腫瘤和(he)腋窩(wo)淋巴結的(de)tpCR率。研究(jiu)(jiu)原計(ji)劃(hua)B組(zu)(zu)和(he)C組(zu)(zu)的(de)樣(yang)本量分別為(wei)32例和(he)63例（1:2）。
研(yan)究總(zong)體設計圖(tu)
03 研究結果
由于外部因素(su)影響，研(yan)究提前(qian)終止入(ru)組。2020年(nian)10月至2022年(nian)3月，研(yan)究從(cong)5家醫院共入(ru)組129例HER2陽性乳腺(xian)癌(ai)患者。
研究結果顯示，A組、B組和(he)C組分別納入(ru)62例、26例和(he)41例患者，各組基線人(ren)口統計(ji)學和(he)疾病特征大致(zhi)相(xiang)似：
? 二期乳(ru)腺癌(ai)比例：62.6%、61.5%、73.2%（P=0.57）
? 激素(su)受體陽性比例：67.7%、76.9%、61.0%（P=0.40）
? Ki67水平（Ki67表達越高，細(xi)胞增殖越活躍?）≥20%比例：82.3%、73.1%、78.0%（P=0.62）
? HER2免疫組化評分3+比例：88.7%、96.2%、80.5%（P=0.16）
乳房(fang)腫瘤和腋窩淋巴結tpCR率分別為：
? A組：30.6%（95% CI：20.6～43.0%）
? B組：15.4%（95% CI：6.2～33.5%）
? C組：29.3%（95% CI：17.6～44.5%）
由于研(yan)究分(fen)組(zu)(zu)為非隨機設計(ji)，研(yan)究對年(nian)齡、治療前腫瘤(liu)和淋巴(ba)結(jie)分(fen)期、激素受體(ti)狀(zhuang)態(tai)(tai)、絕經狀(zhuang)態(tai)(tai)、HER2免疫組(zu)(zu)化評分(fen)、Ki67指數(shu)等其他(ta)影響因素進行了多因素邏輯回歸(gui)分(fen)析。結(jie)果顯示，A組(zu)(zu)與(yu)C組(zu)(zu)的(de)乳房腫瘤(liu)和腋(ye)窩淋巴(ba)結(jie)病理完(wan)全緩解率(lv)相似（比值比：1.04，95% CI：0.40～2.70）。
聯合吡咯替(ti)尼治療的耐受性良好，未發現新的不良事件。
04 生物學預測指標分析
? TP53和(he)PIK3CA同時突變的患(huan)者早(zao)期部分緩解率顯著(zhu)低于無突變或單基(ji)因突變的患(huan)者（36.0% vs. 60.0%，P=0.08）。
? 病(bing)理完全緩解患者的(de)腫瘤(liu)突變負荷顯(xian)著較高（P=0.01）。
? 病理(li)完全緩解患(huan)者(zhe)的RTK-RAS通路突變(bian)率(lv)顯著較高（P=0.02）。
05 研究結論
盡管研究因(yin)外部因(yin)素提前(qian)終止，未能進行正式的(de)統計學(xue)比較，但(dan)初步結(jie)果表明，對(dui)于HER2陽性早期(qi)乳(ru)腺癌術(shu)前(qian)化療聯合(he)曲(qu)妥珠單抗2個周(zhou)期(qi)無效的(de)患(huan)者，聯合(he)吡(bi)咯替(ti)尼治療可使病理完全緩解率提高，接近曲(qu)妥珠單抗有效患(huan)者的(de)水平(ping)。TP53和PIK3CA同(tong)時突變(bian)、腫瘤突變(bian)負荷(he)、RTK-RAS通路突變(bian)可能作為預測療效的(de)生物學(xue)標志物。因(yin)此，有必要(yao)進一步開展大樣本(ben)隨機對(dui)照(zhao)研究，驗證聯合(he)吡(bi)咯替(ti)尼可能獲益的(de)生物學(xue)預測指標。
參(can)考(kao)文(wen)獻:
[1] Fei Wang, Yongjiu Wang, Bin Xiong, Zhenlin Yang, Jingfen Wang, Yumin Yao, Zhigang Yu.et al. Neoadjuvant pyrotinib and trastuzumab in HER2-positive breast cancer with no early response (NeoPaTHer): efficacy, safety and biomarker analysis of a prospective, multicentre, response-adapted study. Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:45.
[2] Gianni, L. et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2 positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol. 15, 640–647 (2014).
[3] Wu, J. et al. Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive breast cancer (PHEDRA): a double-blind, randomized phase 3 trial. BMC Med. 20, 498 (2022).
[4] Zhang, J. et al. Pyrotinib is effective in both trastuzumab-sensitive and primary resistant HER2-positive breast tumors. Chin. J. Cancer Res. 36, 124–137 (2024).