2025-02-08
2025 ISC 口頭報告︱恒瑞創新藥HRS8179用于大面積缺血性腦卒中后嚴重腦水腫患者的Ⅱ期研究結果公布
作為國際上最有影響力的腦血管病領域學術會議之一，2025年國際腦卒中大會 (ISC) 于2月5日至7日在美國洛杉磯召開。期間，由首都醫科大學附屬北京天壇醫院劉麗萍教授牽頭開展的“注射用HRS8179治療大面積缺血性腦卒中后嚴重腦水腫的有效性及安全性研究—多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅱ期臨床試驗(HRS8179 in Patients with Cerebral Edema after Large Hemispheric Infarction: A Multicenter, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled, Phase 2 Study)”亮相口頭報告。
該研究結果顯示1，HRS8179具有減(jian)輕(qing)大(da)(da)腦(nao)半(ban)球大(da)(da)面積(ji)梗死(si)(si)后(hou)嚴重腦(nao)水腫、降低遠期死(si)(si)亡率的療效潛(qian)力，安(an)全性可控，耐受性良好(hao)，有望為大(da)(da)腦(nao)半(ban)球大(da)(da)面積(ji)梗死(si)(si)患者提供新的藥物選擇(ze)。
2025 ISC現場圖(tu)：劉麗(li)萍教授進行口頭報告
01研究背景
大(da)腦(nao)(nao)半球大(da)面(mian)(mian)積梗(geng)死(si)(si)（LHI）是一種(zhong)高致(zhi)死(si)(si)率、高致(zhi)殘(can)率疾病(bing)，大(da)面(mian)(mian)積腦(nao)(nao)梗(geng)死(si)(si)后繼發(fa)的(de)(de)嚴重(zhong)腦(nao)(nao)水(shui)(shui)腫是導致(zhi)顱內壓升(sheng)高、腦(nao)(nao)疝和死(si)(si)亡(wang)的(de)(de)重(zhong)要原因2。目前治療嚴重(zhong)腦(nao)(nao)水(shui)(shui)腫的(de)(de)方(fang)法主要包括(kuo)滲(shen)透(tou)性脫水(shui)(shui)治療和去骨瓣(ban)減壓手術(shu)，但手術(shu)具有較大(da)的(de)(de)創傷性和風險性，應用范圍局(ju)限3。臨床(chuang)上(shang)亟需能預防和治療腦(nao)(nao)卒中后腦(nao)(nao)水(shui)(shui)腫的(de)(de)治療藥物。
注射用HRS8179是由恒瑞自主研發的創新藥，是磺酰脲類受體1（SUR1）阻斷劑，能夠阻斷SUR1/TRPM4離子通道，減少Na+內流，從而減輕LHI后繼發的腦水腫、降低死亡率，改善神經功能4,5。HRS8179-201研究旨在(zai)評估HRS8179在(zai)LHI患者中的(de)有效性和安全性。
02 研究設計
本研(yan)(yan)究是一項多中(zhong)心(xin)、隨機、雙(shuang)盲、安(an)慰(wei)劑對照的(de)(de)II期臨床試驗。研(yan)(yan)究納入發病10小時(shi)(shi)內(nei)，基線NIHSS評分≥10分的(de)(de)LHI患(huan)者。篩選合(he)格的(de)(de)受試者以1:1的(de)(de)比(bi)例隨機分入HRS8179組或安(an)慰(wei)劑組。研(yan)(yan)究的(de)(de)主要終點是第72小時(shi)(shi)中(zhong)線移(yi)位相(xiang)對基線的(de)(de)變化(hua)。研(yan)(yan)究流程見圖(tu)1。
圖1：研究流(liu)程(cheng)圖
03 研究結果
本研究共(gong)有(you)40例(li)受試者(zhe)隨機(ji)入組(zu)(zu)（HRS8179組(zu)(zu)20例(li)，安慰劑組(zu)(zu)20例(li)），兩組(zu)(zu)的(de)人口統計學(xue)和基(ji)線特征(zheng)基(ji)本平衡。
1.有效性
主要終點方面，發病后72小時，與(yu)安慰劑相(xiang)比，接受(shou)HRS8179的受(shou)試者中線移(yi)位(wei)相(xiang)對基線的變化幅度(du)減少，LSmean（最小二乘均值）-1.25 mm (95% CI: -5.50, 3.00，P=0.5545）。
次要(yao)終點方面，發病14天內(nei)，HRS8179組(zu)出現(xian)腦(nao)疝或死亡的(de)比例低于(yu)安(an)慰劑組(zu)（30.0% vs. 65.0%，P=0.0358）。發病后90天，HRS8179組(zu)死亡率(lv)低于(yu)安(an)慰劑組(zu)（30.0% vs. 50.0%，P=0.2867）。
各時(shi)間點(dian)評(ping)估的(de)療效(xiao)終點(dian)呈現一致的(de)趨(qu)勢，有效(xiao)性信(xin)號積極，但受制于樣本量，主要終點(dian)和部(bu)分次要終點(dian)未取得顯著性差異，有待后(hou)續III期研究進一步驗證(zheng)。
圖2：主要(yao)終點第72小時(shi)中線(xian)移位(wei)相對基線(xian)的變化(hua)
2.安全性
HRS8179組最(zui)常見的治療(liao)(liao)相關不良事件是低血糖(tang)，均(jun)為主(zhu)動(dong)監測發現，受試者無(wu)低血糖(tang)癥狀，經(jing)靜脈補充葡(pu)萄糖(tang)后可(ke)迅(xun)速恢復。未(wei)發生治療(liao)(liao)相關的嚴重不良事件。
04 研究結論
HRS8179在預防和治療LHI后嚴(yan)重(zhong)腦(nao)(nao)水腫方面(mian)表(biao)現出潛在療效，尤(you)其在降低(di)患者腦(nao)(nao)疝(shan)發生率和死(si)(si)亡率方面(mian)，整體耐(nai)受性良好、安全性可控。HRS8179有望為(wei)大(da)腦(nao)(nao)半球大(da)面(mian)積梗(geng)死(si)(si)患者提供(gong)新(xin)的藥物(wu)治療選擇(ze)。
參考文獻：
[1] Liping Liu, et al. HRS8179 in Patients with Cerebral Edema after Large Hemispheric Infarction: A Multicenter, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled, Phase 2 Study. 2025 International Stroke Conference. Abstract 6.
[2] Liebeskind DS, Jüttler E, Shapovalov Y, Yegin A, Landen J, Jauch EC. Cerebral Edema Associated With Large Hemispheric Infarction. Stroke. 2019 Sep;50(9):2619-2625.
[3] Arac A, Blanchard V, Lee M, Steinberg GK. Assessment of outcome following decompressive craniectomy for malignant middle cerebral artery infarction in patients older than 60 years of age. Neurosurg Focus. 2009 Jun;26(6): E3.
[4] Simard JM, Chen M, Tarasov KV, Bhatta S, Ivanova S, Melnitchenko L,et al. Newly expressed SUR1-regulated NC(Ca-ATP) channel mediates cerebral edema after ischemic stroke. Nat Med. 2006 Apr;12(4):433-40.
[5] Stokum JA, Shim B, Negoita S, Tsymbalyuk N, Tsymbalyuk O, Ivanova S, et al. Cation flux through SUR1-TRPM4 and NCX1 in astrocyte endfeet induces water influx through AQP4 and brain swelling after ischemic stroke. Sci Signal. 2023 Jun 6;16(788):eadd6364.