2025-02-20
2025 ASCO GU口頭報告︱恒瑞Nectin-4 ADC創新藥SHR-A2102治療尿路上皮癌I期研究結果公布
2025年2月13日(ri)至15日(ri)，美國(guo)臨床腫瘤學(xue)會(hui)泌尿生(sheng)殖系統(tong)腫瘤研(yan)討會(hui)(ASCO GU)在美國(guo)舊(jiu)金山(shan)盛(sheng)大(da)召開(kai)。期間，由(you)北京大(da)學(xue)腫瘤醫院郭軍教(jiao)授(shou)、唐(tang)碧(bi)霞教(jiao)授(shou)團隊開(kai)展(zhan)的一項Nectin-4靶向抗(kang)體偶聯藥(yao)物(wu)SHR-A2102治療晚期或(huo)(huo)轉(zhuan)移性尿路上(shang)(shang)皮(pi)癌(ai)患者(zhe)(zhe)的I期研(yan)究精彩亮(liang)相(xiang)全體大(da)會(hui)專場(chang)(chang)環節[1]。唐(tang)碧(bi)霞教(jiao)授(shou)在現(xian)場(chang)(chang)口頭報道了這項重磅研(yan)究的結果，SHR-A2102 6mg/kg 每3周一次（Q3W）有望(wang)為晚期或(huo)(huo)轉(zhuan)移性尿路上(shang)(shang)皮(pi)癌(ai)患者(zhe)(zhe)帶來(lai)單(dan)藥(yao)治療新(xin)希望(wang)。
2025 ASCO GU現場(chang)圖：唐碧霞教授(shou)進行口頭報告
01研究背景
尿路上皮癌(UC)是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，UC主要為腎盂、輸尿管、膀胱和尿道的尿路上皮惡性腫瘤，其中膀胱癌約占90%[2]。2022年中國癌癥統計報告預計國內每年膀胱癌新病例為9.2萬例(男性7.1萬例，女性2.1萬例)，死亡4.3萬例(男性3.2萬例，女性1.1萬例)[3]。針對含鉑化療(liao)和PD-(L)1治療(liao)失(shi)敗的晚(wan)期尿(niao)路上(shang)皮(pi)癌患者，后(hou)續(xu)缺乏其他(ta)治療(liao)手段預后(hou)較(jiao)差，仍存在較(jiao)大治療(liao)需求。
Nectin-4是一種細胞粘附分子，由于其在多種實體腫瘤中的高表達，因此可作為抗體偶聯藥物(ADC)有吸引力的治療靶點。Nectin-4在97%的尿路上皮癌中過表達[4]。
SHR-A2102是恒瑞(rui)醫藥自(zi)主研發的一(yi)種新型ADC，由(you)靶向nectin-4的全(quan)(quan)人源化IgG1單克隆抗體(ti)、可(ke)裂(lie)解(jie)連接子和拓撲異構(gou)酶I抑制劑(ji)有效(xiao)(xiao)載荷組成，可(ke)通過與Nectin-4表達的腫瘤(liu)(liu)細胞結(jie)合并內吞，在(zai)腫瘤(liu)(liu)細胞溶(rong)酶體(ti)內通過蛋白酶剪切釋放毒素，誘導(dao)細胞周期阻滯(zhi)從而誘導(dao)腫瘤(liu)(liu)細胞凋亡。2024年(nian)(nian)12月(yue)，SHR-A2102單藥治療(liao)既往含鉑化療(liao)和PD-(L)1抑制劑(ji)治療(liao)失敗的局部晚期或轉移性尿路上皮(pi)癌被國(guo)家藥品監督管(guan)理局藥品審評中(zhong)心納入突破性治療(liao)品種名單。同年(nian)(nian)4月(yue)，該產品用于治療(liao)晚期尿路上皮(pi)癌適應癥已(yi)獲(huo)得美國(guo)食品和藥物(wu)監督管(guan)理局（FDA）授(shou)予(yu)快速通道(dao)資格（fast track designation, FTD）。本次(ci)大會報道(dao)了(le)SHR-A2102在(zai)多線治療(liao)后的晚期UC受試(shi)者中(zhong)的療(liao)效(xiao)(xiao)和安全(quan)(quan)性的初步結(jie)果。
02 研究方法
這是一(yi)項多中(zhong)心、開放標簽(qian)、首次人體I期研究(NCT05735275)。研究納入(ru)了標準治療失敗或不(bu)耐受的(de)(de)局(ju)部(bu)晚期不(bu)可切除(chu)或轉移性(xing)尿路上(shang)皮癌患者(zhe)。允(yun)許既(ji)往(wang)接(jie)受過不(bu)同的(de)(de)ADC藥(yao)物(wu)治療，ECOG評分(fen)為0或1，預期壽命至少3個(ge)月，根據RECIST v1.1至少有一(yi)個(ge)可測量的(de)(de)病(bing)變。
在劑(ji)量(liang)遞增(zeng)階段，SHR-A2102以(yi)1、2、4、6、8mg/kg的劑(ji)量(liang)于第1天(tian)每3周(zhou)(zhou)一次(Q3W)靜脈給藥(yao)，以(yi)及(ji)4mg/kg于第1天(tian)和(he)第8天(tian)每3周(zhou)(zhou)一次(Q3W)給藥(yao)。在劑(ji)量(liang)和(he)療效擴展(zhan)階段選(xuan)定(ding)6mg/kg和(he)8mg/kg為(wei)研(yan)(yan)究劑(ji)量(liang)。主要研(yan)(yan)究終(zhong)點為(wei)安全性(xing)(xing)、劑(ji)量(liang)限制(zhi)性(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)(DLT)、最大毒(du)性(xing)(xing)劑(ji)量(liang)(MTD)和(he)Ⅱ期推(tui)薦劑(ji)量(liang)(RP2D)。次要終(zhong)點為(wei)客觀(guan)緩(huan)解率(ORR)、疾病控制(zhi)率(DCR)、緩(huan)解持續時間(DoR)、無(wu)進展(zhan)生存期(PFS)和(he)總生存期(OS)。
03 研究結果
共納(na)入81例尿路上(shang)皮癌患者(6和(he)8mg/kg劑量(liang)組(zu)中位年(nian)齡：65歲)；30%以上(shang)的患者接(jie)受過(guo)(guo)≥2線既(ji)往系統治療，既(ji)往接(jie)受過(guo)(guo)Her2 ADC治療比例超過(guo)(guo)35%。
表1. 患者基線情況
1.在SHR-A2102 6mg/kg和8mg/kg劑量組中均觀察到較高的抗腫瘤活性
中(zhong)位(wei)隨訪(fang)時間5.5個(ge)月(范圍：0.4-15.3)，中(zhong)位(wei)治療周(zhou)期5.0(范圍：1-16)。相較于4mg/kg(D1&D8)，SHR-A2102在(zai)6mg/kg和(he)8mg/kg劑(ji)(ji)量(liang)組(zu)觀察到較高的(de)(de)抗腫瘤活性。6mg/kg劑(ji)(ji)量(liang)組(zu)患者的(de)(de)ORR分別為(wei)41.9%(95% Cl：24.5-60.9)，8mg/kg劑(ji)(ji)量(liang)組(zu)ORR為(wei)50.0%(95% Cl：31.9-68.1)。兩組(zu)的(de)(de)DoR，6mg/kg劑(ji)(ji)量(liang)組(zu)是7.6個(ge)月(95% Cl：2.6-8.2)，8mg/kg劑(ji)(ji)量(liang)組(zu)是5.5個(ge)月(95% Cl：4.2-NR)。6mg/kg和(he)8mg/kg劑(ji)(ji)量(liang)組(zu)中(zhong)位(wei)PFS均為(wei)5.8個(ge)月。
圖(tu)1. 4mg/kg(D1&D8)、6mg/kg和8mg/kg劑量組的腫(zhong)瘤反應情況
圖2. 6mg/kg和8mg/kg劑量組的PFS結果
2.SHR-A2102對既往使用過Her2 ADC的患者也有較高緩解率
31例患(huan)(huan)者在研究治療(liao)前接(jie)受過Her2 ADC治療(liao)，其中41.9%(13例)的患(huan)(huan)者有達到確認(ren)的部分(fen)緩解(PR)。在接(jie)受過Her2 ADC治療(liao)的患(huan)(huan)者中，6mg/kg劑(ji)量組確認(ren)的ORR為54.5%(95% Cl：23.4-83.3)，8mg/kg劑(ji)量組確認(ren)的ORR為42.9%(95% Cl：17.7-71.1)。
表2. 既往(wang)Her2 ADC患(huan)者腫瘤(liu)緩解情況(kuang)
3.SHR-A2102安全性可控6mg/kg較8mg/kg劑量組安全性更高
SHR-A2102顯示出可耐(nai)受和可控的安全性。與(yu)8mg/kg相比，6mg/kg劑量組安全性更高(gao)。
04 研究結論
SHR-A2102在晚期或轉移性(xing)尿路(lu)上(shang)皮(pi)(pi)癌患者(zhe)(zhe)中顯示出可(ke)耐受和(he)可(ke)控的(de)安全(quan)性(xing)。與8mg/kg相(xiang)比，6mg/kg的(de)SHR-A2102安全(quan)性(xing)更(geng)高(gao)(gao)。療效方面，在6和(he)8mg/kg均觀(guan)察(cha)到較高(gao)(gao)的(de)抗腫瘤活性(xing)，即使對(dui)先前(qian)使用(yong)Her2 ADC的(de)患者(zhe)(zhe)也(ye)有(you)較高(gao)(gao)緩解率。因此，SHR-A2102 6mg/kg Q3W有(you)望為晚期或轉移性(xing)尿路(lu)上(shang)皮(pi)(pi)癌患者(zhe)(zhe)帶來(lai)單藥治療新希望。
參(can)考(kao)文獻：
[1] Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022;135(5):584-590. Published 2022 Feb 9.
[2] Bixia Tang, Jun Guo,et al. Nectin-4 targeted ADC, SHR-A2102, in patients with advanced or metastatic urothelial carcinoma: a phase 1 study.2025 ASCO GU Oral 657.
[3] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
[4] Heath EI, Rosenberg JE. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021;18(2):93-103.