2025-02-21
“雙艾”組合聯合誘導化療用于廣泛期小細胞肺癌的創新性研究成果登上《STTT》
2025年2月18日，廣州醫科大學附屬第一醫院鐘南山院士團隊開展的一項探索誘導化療聯合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼（“雙艾”組合）治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的多中心臨床研究發表于《自然》子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，簡稱STTT，IF：40.8） [1]。本研(yan)究創新性地提(ti)出了(le)誘導(dao)化療（EC），即在(zai)未經治療的ES-SCLC患者中(zhong)，先化療兩個(ge)療程，再聯合(he)“雙艾”組(zu)合(he)，探索性研(yan)究其抗腫瘤活性及潛在(zai)生物標(biao)志物。
該研究結果顯(xian)示(shi)(shi)，誘導化療后(hou)聯合“雙艾”組合治療顯(xian)示(shi)(shi)出可控(kong)(kong)的(de)安(an)全(quan)性和(he)(he)良好(hao)的(de)抗腫瘤(liu)活(huo)性，客觀(guan)緩解率(lv)（ORR）達(da)到88.9%，疾病控(kong)(kong)制率(lv)（DCR）為97.2%，中(zhong)位無進展生存期(qi)(qi)（PFS）為7.3個(ge)月，中(zhong)位總生存期(qi)(qi)（OS）為17.3個(ge)月，為ES-SCLC的(de)治療提供(gong)了新的(de)思路(lu)和(he)(he)新希望。
誘導化療聯合“雙艾”組合治療廣泛期小細胞肺癌研究登上《STTT》
01 研究背景
ES-SCLC是一種惡性程度高、進展迅速的肺癌亞型。盡管傳統化療聯合免疫治療在一定程度上改善了患者的生存期，其中位生存期仍僅為12-15個月[2-5]，治療效果有限。因此，臨床亟需新的治療策略。近年研究發現，抗血管生成藥物可能通過改善腫瘤微環境增強免疫治療效果。免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑及化療的治療策略在肺癌患者中顯示出良好療效[6-9]。然而，大(da)多(duo)數SCLC患者(zhe)病灶屬于中央型，靠近或侵襲(xi)大(da)血(xue)(xue)管(guan)，抗血(xue)(xue)管(guan)藥物的(de)一線(xian)使用(yong)存(cun)在較高(gao)的(de)出(chu)血(xue)(xue)風險。既往針對(dui)SCLC的(de)抗VEGFR聯合治療方案通常排(pai)除(chu)了(le)大(da)血(xue)(xue)管(guan)侵犯或高(gao)出(chu)血(xue)(xue)風險的(de)患者(zhe)，這限制了(le)抗血(xue)(xue)管(guan)生成聯合策略在ES-SCLC患者(zhe)中的(de)廣泛應用(yong)。
卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡?）是恒瑞醫藥自主研發的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲NMPA批準上市，目前已獲批9個適應癥，涵蓋肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種，為獲批適應癥和覆蓋瘤種數量領先的國產PD-1產品。阿帕替尼（商品名：艾坦?）是恒瑞醫藥開發的(de)一(yi)款(kuan)針對(dui)血(xue)管(guan)內皮生(sheng)長因子(zi)受體（VEGFR）的(de)小分子(zi)酪氨酸激(ji)酶抑制劑，于2014年(nian)10月獲NMPA批(pi)準上市，目(mu)前已在胃癌、肝(gan)癌和乳腺癌治療領域獲批(pi)4項適應癥(zheng)。
本研(yan)究首次探(tan)索了“誘導化療后+卡瑞(rui)利珠單抗+阿帕替尼(ni)+化療”四聯方(fang)案在(zai)ES-SCLC中的療效(xiao)與安全(quan)性。
02 研究設計
研究設計
本研究為單(dan)臂試(shi)驗（ClinicalTrials.gov NCT05001412），采用了一種創(chuang)新(xin)的治療(liao)方案：患者(zhe)首先接受(shou)2個周(zhou)期的依托泊苷和(he)(he)卡鉑（EC）誘導化療(liao)，隨后(hou)進(jin)行2-4個周(zhou)期的“雙艾”組(zu)(zu)合(he)聯合(he)EC治療(liao)，最后(hou)進(jin)入“雙艾”組(zu)(zu)合(he)的維持治療(liao)階(jie)段。該方案旨在通過(guo)誘導化療(liao)縮小腫(zhong)瘤并(bing)減少抗血管(guan)生(sheng)成藥(yao)物(wu)(wu)可能引(yin)起的出(chu)血風險，同(tong)時通過(guo)免疫治療(liao)和(he)(he)抗血管(guan)生(sheng)成藥(yao)物(wu)(wu)的協同(tong)作用增(zeng)強抗腫(zhong)瘤效果。主要終點(dian)(dian)為安(an)全(quan)性(xing)，次要終點(dian)(dian)包括ORR、緩解持續(xu)時間（DoR）、PFS和(he)(he)OS。通過(guo)靶向測(ce)序(xu)和(he)(he)全(quan)轉(zhuan)錄組(zu)(zu)測(ce)序(xu)（WTS）探索生(sheng)物(wu)(wu)標志(zhi)物(wu)(wu)。
03研究結果
1 患者特征與治療流程
2021年1月(yue)21日(ri)至2022年8月(yue)20日(ri)期間，共納入(ru)40例患(huan)者(zhe)并(bing)接(jie)受了誘導EC治(zhi)療(liao)。40例患(huan)者(zhe)可(ke)評(ping)估安全性，36例患(huan)者(zhe)可(ke)評(ping)估腫瘤緩(huan)解情況。在40例患(huan)者(zhe)中(zhong)，中(zhong)位年齡為(wei)(wei)60歲（范圍(wei)：40-73歲），36例（90.0%）為(wei)(wei)男性。所(suo)有(you)40例患(huan)者(zhe)（100%）均(jun)為(wei)(wei)Ⅳ期疾病。大(da)多數患(huan)者(zhe)為(wei)(wei)中(zhong)央型小細胞肺(fei)癌（33/40，82.5%），ECOG PS為(wei)(wei)1（31/40，77.5%）。
表1 患者基線特征
圖1 患者流程表
2 安全性
在整(zheng)個治療(liao)過程中，安全性整(zheng)體可控。未觀察到阿帕替尼相關的≥3級出血事件(jian)。
3 療效
在(zai)36例(li)(li)可(ke)評(ping)估的(de)患(huan)者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)，總(zong)體ORR為(wei)88.9%（95% CI：73.9%-96.9%），其中(zhong)(zhong)(zhong)32例(li)(li)（88.9%）患(huan)者(zhe)部分(fen)緩解（PR），3例(li)(li)（8.3%）患(huan)者(zhe)病情穩(wen)定（SD）（表2）。DCR為(wei)97.2%（95% CI：85.5%-100%）。中(zhong)(zhong)(zhong)位PFS為(wei)7.3個月（95% CI：6.6-9.2）。中(zhong)(zhong)(zhong)位OS為(wei)17.3個月（95% CI：11.8-未(wei)達到）。12個月OS率為(wei)63.4%（95% CI：45.4%-76.9%）（圖(tu)2）。
表2 抗腫瘤活性
圖2 臨床結果
4 生物標志物探索
基線組(zu)織樣本來自30例患者，用(yong)(yong)于(yu)靶向基因測序，以及21例患者，用(yong)(yong)于(yu)WTS。TP53（97%）和(he)RB1（90%）是(shi)最常突(tu)變(bian)的基因。在誘導(dao)治療期(qi)間和(he)整個治療過(guo)程(cheng)中，未觀(guan)察(cha)到基因組(zu)突(tu)變(bian)與(yu)反(fan)應（完全緩解/部分(fen)緩解）之間有顯著相關性。
RB1突(tu)(tu)(tu)變與較(jiao)長的(de)(de)(de)(de)PFS相關(guan)（P<0.001；HR，0.10；95% CI：0.02-0.45），而(er)PTPRD突(tu)(tu)(tu)變（P=0.02；HR，3.85；95% CI：1.17-12.67）和mTOR信號通路基因突(tu)(tu)(tu)變（P=0.005；HR，3.97；95% CI：1.43-11.06）與較(jiao)短的(de)(de)(de)(de)PFS相關(guan)。在SPTA1突(tu)(tu)(tu)變的(de)(de)(de)(de)患者中(zhong)觀察到PFS有縮短的(de)(de)(de)(de)趨(qu)勢(shi)（P=0.06；HR，2.22；95% CI：0.94-5.25）（圖3）。高水平(ping)的(de)(de)(de)(de)自(zi)然殺傷(shang)（NK）細(xi)胞(bao)（P=0.002；HR，0.08；95% CI：0.01-0.61）和干擾素(su)（P=0.004；HR，0.13；95% CI：0.03-0.63）與較(jiao)長的(de)(de)(de)(de)PFS相關(guan)，而(er)高水平(ping)的(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥相關(guan)成纖維細(xi)胞(bao)（P=0.001；HR，5.55；95% CI：1.74-17.69）與較(jiao)短的(de)(de)(de)(de)PFS相關(guan)（圖4）。
圖3 基于基因組改變的治療反應
圖4 基于TMB、HRD和腫瘤微環境狀態的治療反應
04臨床意義與未來方向
ES-SCLC的(de)(de)(de)治(zhi)療一直是(shi)肺(fei)癌領域(yu)的(de)(de)(de)難點，尤其大血(xue)管(guan)侵犯(fan)(fan)或高(gao)出血(xue)風險的(de)(de)(de)患者，既往聯合(he)(he)抗血(xue)管(guan)的(de)(de)(de)研究(jiu)均(jun)會排(pai)除此類基線較差的(de)(de)(de)患者，本研究(jiu)創(chuang)新(xin)性采用2周期誘(you)導化療，縮瘤，讓血(xue)管(guan)和腫瘤分離后，再聯合(he)(he)抗血(xue)管(guan)，首次證實了誘(you)導化療聯合(he)(he)“雙艾”組(zu)合(he)(he)在ES-SCLC患者治(zhi)療中具有可(ke)(ke)控的(de)(de)(de)安全(quan)性和良好的(de)(de)(de)抗腫瘤活(huo)性。本研究(jiu)中入組(zu)的(de)(de)(de)患者更符合(he)(he)臨床(chuang)實踐，且患者基線情況更差，所(suo)有可(ke)(ke)評估血(xue)管(guan)侵犯(fan)(fan)的(de)(de)(de)患者均(jun)有大血(xue)管(guan)侵犯(fan)(fan)情況，研究(jiu)結果(guo)顯示安全(quan)性良好，無出血(xue)發生(sheng)，整體(ti)AE耐受，因此本方案有望(wang)為(wei)這一難治(zhi)性肺(fei)癌亞型的(de)(de)(de)治(zhi)療提供新(xin)的(de)(de)(de)選擇。
盡管(guan)該研究(jiu)為單臂試(shi)驗，缺(que)乏(fa)對照組，但其結(jie)果(guo)為進一步的隨機(ji)對照試(shi)驗奠定(ding)了(le)基礎。未(wei)來(lai)，隨著更多臨床數據的積累和(he)生(sheng)物標(biao)志物的驗證，我(wo)們(men)期待這一治療方(fang)案在未(wei)來(lai)的臨床實踐中得到廣泛應用(yong)，為更多患者帶來(lai)福(fu)音。
參(can)考文獻：
1. Liu, M., Qiu, G., Guan, W. et al.Induction chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib and chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: a
multicenter, single-arm trial. Sig Transduct Target Ther 10, 65 (2025). //doi.org/10.1038/s41392-025-02153-7.
2. Leora Horn, at el. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.
3. Luis Paz-Ares, at el. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.
4. Jie Wang, at el. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.
5. Ying Cheng, at el. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Sep 27;328(12):1223-1232.
6. Socinski, M. A. et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N. Engl. J. Med 378, 2288–2301 (2018).
7. Tiseo, M. et al. Italian, multicenter, phase III, randomized study of cisplatin plusetoposide with or without bevacizumab as first-line treatment in extensivedisease small-cell lung cancer: the GOIRC-AIFA FARM6PMFJM trial. J. Clin. Oncol.35, 1281–1287 (2017).
8. Cheng, Y. et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stagesmall-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat. Med 30, 2967–2976 (2024).
9. Zhao, Y. et al. Camrelizumab combined with chemotherapy followed by maintenance camrelizumab and apatinib as first-line therapy for extensive-stage small cell lung cancer: A phase II, single-arm, exploratory study. J. Clin. Oncol. 42, abstr.e20107–e20107 (2024).