2021-09-30
CSCO學術年會口頭匯報丨馬建群教授：卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和奈達鉑新輔助治療局部晚期食管鱗癌的單臂、II期探索性研究
背景：食(shi)管(guan)癌(ai)(ai)是(shi)我國(guo)癌(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)死(si)亡的(de)(de)(de)(de)主(zhu)要原因之(zhi)一，根據世界衛生組織的(de)(de)(de)(de)最新(xin)(xin)(xin)(xin)癌(ai)(ai)癥(zheng)報告(gao)，2020年我國(guo)新(xin)(xin)(xin)(xin)增約32.4萬(wan)食(shi)管(guan)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)，超過30萬(wan)人死(si)于食(shi)管(guan)癌(ai)(ai)，分別位居(ju)全(quan)部癌(ai)(ai)癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)第五和第四。針對早期(qi)食(shi)管(guan)癌(ai)(ai)，內鏡(jing)黏(nian)膜(mo)下(xia)剝(bo)離術(shu)(shu)(shu)（ESD）及外(wai)(wai)科(ke)手(shou)術(shu)(shu)(shu)是(shi)其主(zhu)要的(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)方式(shi)，而對于中晚(wan)期(qi)食(shi)管(guan)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)，以外(wai)(wai)科(ke)手(shou)術(shu)(shu)(shu)為(wei)主(zhu)的(de)(de)(de)(de)綜合(he)(he)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)則(ze)是(shi)其主(zhu)要的(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)方式(shi)，但其術(shu)(shu)(shu)后易發生轉移(yi)(yi)，5年生存率(lv)(lv)僅(jin)為(wei)50%左右（1）。中晚(wan)期(qi)食(shi)管(guan)癌(ai)(ai)新(xin)(xin)(xin)(xin)發病例中約80%的(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)在初診時(shi)已經錯過了最佳手(shou)術(shu)(shu)(shu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)時(shi)機(ji)，僅(jin)有(you)20%的(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)可(ke)直接接受手(shou)術(shu)(shu)(shu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)，因此(ci)針對局部晚(wan)期(qi)、有(you)潛在手(shou)術(shu)(shu)(shu)切除(chu)可(ke)能的(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)，新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)方案一直是(shi)臨(lin)床(chuang)專家積極探(tan)(tan)索的(de)(de)(de)(de)重點。新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)作為(wei)術(shu)(shu)(shu)前治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)方案，不(bu)僅(jin)能夠降低(di)腫瘤分期(qi)，消滅亞臨(lin)床(chuang)轉移(yi)(yi)灶，還能減少腫瘤種植轉移(yi)(yi)風險(xian)，提高(gao)手(shou)術(shu)(shu)(shu)切除(chu)率(lv)(lv)。術(shu)(shu)(shu)前新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)主(zhu)要包(bao)括新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)化療(liao)(liao)(liao)、新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)放化療(liao)(liao)(liao)及新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)免疫聯合(he)(he)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)等。新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)化療(liao)(liao)(liao)療(liao)(liao)(liao)效(xiao)有(you)限(xian)且毒副作用較大，新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)放化療(liao)(liao)(liao)復發率(lv)(lv)約為(wei)30%-40%，臨(lin)床(chuang)上需要更(geng)有(you)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)圍術(shu)(shu)(shu)期(qi)全(quan)身治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)來應(ying)對可(ke)見(jian)病灶之(zhi)外(wai)(wai)的(de)(de)(de)(de)遠處轉移(yi)(yi)。因此(ci)，新(xin)(xin)(xin)(xin)輔助(zhu)(zhu)免疫聯合(he)(he)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)索是(shi)食(shi)管(guan)癌(ai)(ai)臨(lin)床(chuang)研(yan)究的(de)(de)(de)(de)熱點。
哈(ha)爾濱醫(yi)科大學附屬(shu)腫瘤醫(yi)院馬建群(qun)教(jiao)授(shou)團隊發(fa)起(qi)的卡(ka)瑞利珠單(dan)抗聯合紫杉醇和(he)奈達鉑新輔助治療(liao)局(ju)部(bu)晚期食管鱗癌的單(dan)臂(bei)、開發(fa)、探索性Ⅱ期臨床研(yan)究（ESPRIT研(yan)究）在2021年(nian)CSCO學術年(nian)會上發(fa)表(biao)，并由馬建群(qun)教(jiao)授(shou)代表(biao)研(yan)究團隊對該(gai)研(yan)究進行口頭(tou)匯報。
研究簡介：
以根治(zhi)(zhi)性手(shou)(shou)術切除為(wei)主的(de)綜合(he)治(zhi)(zhi)療(liao)是(shi)食管癌(ai)(ai)最主要的(de)治(zhi)(zhi)療(liao)方式。對于(yu)早期食管癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)，手(shou)(shou)術治(zhi)(zhi)療(liao)效果較(jiao)好(hao)。而對于(yu)局部晚期的(de)食管癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)，單純(chun)手(shou)(shou)術治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)效果有限，術后復發(fa)和轉移(yi)的(de)發(fa)生率(lv)較(jiao)高（2）。前期的(de)多(duo)(duo)項研究提(ti)示新(xin)輔(fu)助化療(liao)有效率(lv)偏低，無法(fa)達(da)到臨床(chuang)治(zhi)(zhi)療(liao)需求，因此，探索更為(wei)有效的(de)新(xin)輔(fu)助治(zhi)(zhi)療(liao)方案一直是(shi)臨床(chuang)研究重點關(guan)注的(de)話題。近年來，免疫治(zhi)(zhi)療(liao)在(zai)(zai)多(duo)(duo)個瘤(liu)種中取得快速突破，在(zai)(zai)晚期食管癌(ai)(ai)治(zhi)(zhi)療(liao)中已(yi)經有多(duo)(duo)項研究證實了其良好(hao)的(de)治(zhi)(zhi)療(liao)效果，并已(yi)進(jin)入(ru)CSCO指南推薦，突顯出有希望的(de)臨床(chuang)應用前景。
卡瑞(rui)利珠單抗是(shi)一(yi)(yi)種人類免疫球蛋(dan)白G4（IgG4）單克隆抗體，可與PD-1受體結合(he)，并(bing)(bing)阻斷PD-1/PD-L1通(tong)路，激活T細(xi)胞(bao)，對(dui)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)產(chan)生(sheng)(sheng)免疫殺傷作(zuo)用(yong)（圖(tu)1）（3）。近(jin)年來，有學者提出(chu)了傳(chuan)統化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)聯(lian)(lian)合(he)免疫治療(liao)(liao)(liao)可作(zuo)為局部晚期(qi)和轉(zhuan)移性(xing)(xing)腫(zhong)瘤(liu)的(de)主要治療(liao)(liao)(liao)模式。研究發現：一(yi)(yi)方(fang)面(mian)(mian)，化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)引起腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)免疫原性(xing)(xing)死(si)亡，釋(shi)放(fang)腫(zhong)瘤(liu)抗原并(bing)(bing)可消除癌(ai)細(xi)胞(bao)對(dui)免疫系統的(de)抑制；另(ling)一(yi)(yi)方(fang)面(mian)(mian)，腫(zhong)瘤(liu)微環境中的(de)效(xiao)應T細(xi)胞(bao)能(neng)夠通(tong)過減弱基底(di)層細(xi)胞(bao)介導的(de)化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)抵抗增強(qiang)化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)藥物效(xiao)果，故二者聯(lian)(lian)合(he)應用(yong)能(neng)夠產(chan)生(sheng)(sheng)“1+1＞2”的(de)效(xiao)果（4）（圖(tu)2）。目前，卡瑞(rui)利珠單抗聯(lian)(lian)合(he)化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)一(yi)(yi)線治療(liao)(liao)(liao)食管癌(ai)的(de)隨機(ji)對(dui)照Ⅲ期(qi)研究（ESCORT-1st）的(de)研究結果已經(jing)發表于國(guo)際權(quan)威(wei)醫學期(qi)刊(kan)《美國(guo)醫學會雜(za)志》（JAMA主刊(kan)）（5）。結果顯示卡瑞(rui)利珠單抗聯(lian)(lian)合(he)紫杉醇和順鉑一(yi)(yi)線治療(liao)(liao)(liao)晚期(qi)食管癌(ai)可顯著(zhu)延長(chang)患者的(de)中位總生(sheng)(sheng)存（15.3個(ge)月 vs. 12.0個(ge)月），降低30%的(de)死(si)亡風險, 延長(chang)中位無進展生(sheng)(sheng)存期(qi)（6.9個(ge)月vs. 5.6個(ge)月），同時提高客(ke)觀緩解率（72.1% vs. 62.1%）。研究數據極為矚(zhu)目，充(chong)分證明食管癌(ai)化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)聯(lian)(lian)合(he)免疫治療(liao)(liao)(liao)是(shi)大勢(shi)所(suo)趨。
圖(tu)1. PD-1/PD-L1抗(kang)腫瘤的作用(yong)通路[4]
圖2. 免疫檢查點抑制劑聯(lian)合化療(liao)的作(zuo)用機制[5]
ESPRIT研(yan)(yan)究(jiu)—卡瑞利(li)(li)珠單(dan)抗聯合紫杉(shan)醇和奈達鉑新輔(fu)助治療局部(bu)晚(wan)期食管(guan)鱗癌的(de)階(jie)段性(xing)結(jie)果已(yi)經被(bei)2021年CSCO學術年會(hui)(hui)收(shou)錄并(bing)進行(xing)了口頭匯(hui)報，在會(hui)(hui)上(shang)馬(ma)建群(qun)教(jiao)授對(dui)這(zhe)項(xiang)(xiang)研(yan)(yan)究(jiu)的(de)研(yan)(yan)究(jiu)設計及階(jie)段性(xing)數(shu)據進行(xing)了詳細的(de)介紹。這(zhe)是一項(xiang)(xiang)單(dan)臂(bei)、前(qian)瞻(zhan)性(xing)、Ⅱ期臨床研(yan)(yan)究(jiu)，計劃(hua)招募即將進行(xing)手(shou)術的(de)70例局部(bu)晚(wan)期食管(guan)鱗癌患(huan)(huan)者。患(huan)(huan)者將接受2-4個(ge)周期的(de)卡瑞利(li)(li)珠單(dan)抗（200 mg，iv，q3w），紫杉(shan)醇（155 mg/m2，iv，q3w）和奈達鉑（80 mg/m2，iv，q3w）。每2個(ge)周期進行(xing)療效評(ping)價，用藥(yao)2-4個(ge)周期，由研(yan)(yan)究(jiu)者團隊對(dui)患(huan)(huan)者進行(xing)評(ping)估(gu)，并(bing)對(dui)可(ke)切除的(de)患(huan)(huan)者進行(xing)手(shou)術。主要研(yan)(yan)究(jiu)終(zhong)點是病理完全緩解(jie)率(lv)(lv)（pCR），次要研(yan)(yan)究(jiu)終(zhong)點是客觀緩解(jie)率(lv)(lv)（ORR）、疾病控制率(lv)(lv)（DCR）、無病生(sheng)存期（DFS）、總生(sheng)存期（OS）、藥(yao)物(wu)的(de)安(an)全性(xing)等（圖3）。
圖3. 研究設計
目前(qian)，該項研(yan)究已經取(qu)得了(le)初(chu)步結果。從(cong)2020年6月(yue)至2021年6月(yue)，共有34例(li)符(fu)合條件的患(huan)(huan)者(zhe)接受了(le)上述(shu)新(xin)輔助(zhu)治療，中(zhong)位年齡為(wei)62歲(sui)（47-73歲(sui)）。入組的34例(li)患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)，有18例(li)患(huan)(huan)者(zhe)進行了(le)療效(xiao)評價，其中(zhong)1例(li)達到完全(quan)緩解(jie)，8例(li)部分緩解(jie)，9例(li)疾(ji)病穩定(ding)，ORR為(wei)50％，DCR為(wei)100％，有10例(li)（55.56%）患(huan)(huan)者(zhe)在新(xin)輔助(zhu)治療后實現了(le)降(jiang)期(qi)。另有13例(li)患(huan)(huan)者(zhe)未到療效(xiao)評價周期(qi)，3例(li)脫(tuo)落。
該研究共13例患(huan)(huan)者(zhe)接受手(shou)(shou)術，其中5例（38.46%）達(da)到pCR，8例（61.5%）達(da)到MPR，8例（61.5%）實(shi)現了淋巴結pCR，R0切(qie)除率(lv)達(da)到100%。所有(you)(you)手(shou)(shou)術患(huan)(huan)者(zhe)的(de)TRG/CAP分級均≤2級，其中5例（ 38.46% ）患(huan)(huan)者(zhe)達(da)到TRG/CAP 0級。治(zhi)療藥物引起的(de)3/4級不良(liang)反應僅有(you)(you)1例，主要是中性粒(li)細胞減少（1/34）。所有(you)(you)患(huan)(huan)者(zhe)均可從藥物相(xiang)關毒(du)性中恢復。無吻合口漏且(qie)無不良(liang)反應導致的(de)治(zhi)療延遲事(shi)件發生。
圖(tu)4. 患者療效(xiao)評價(jia)瀑布(bu)圖(tu)
圖5. 新輔助治療(liao)后(hou)腫瘤降期情況
圖(tu)6. 新(xin)輔助(zhu)治療后腫瘤退縮情況
在(zai)臨床實踐(jian)中，對于局部晚期食(shi)管(guan)癌患(huan)者，常規推薦新(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)放化療(liao)(liao)(liao)或新(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)化療(liao)(liao)(liao)。新(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)放化療(liao)(liao)(liao)的不良反(fan)應(ying)較大，患(huan)者難以耐受，而(er)新(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)化療(liao)(liao)(liao)的療(liao)(liao)(liao)效(xiao)有(you)限，因(yin)此限制(zhi)了其在(zai)臨床實踐(jian)中的應(ying)用。局部晚期食(shi)管(guan)癌的新(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)亟需一種行之有(you)效(xiao)且安全(quan)可(ke)控的治(zhi)療(liao)(liao)(liao)手(shou)段(duan)。該(gai)項研(yan)究成(cheng)果的公布(bu)證明了卡瑞利珠單抗聯合化療(liao)(liao)(liao)能夠(gou)在(zai)食(shi)管(guan)癌新(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)中產生(sheng)良好的治(zhi)療(liao)(liao)(liao)效(xiao)果，病理完(wan)全(quan)緩解(jie)達到(dao)了38.46%，高于其他(ta)常規新(xin)輔(fu)(fu)(fu)助(zhu)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)案，且安全(quan)性(xing)可(ke)控，發生(sheng)的3級治(zhi)療(liao)(liao)(liao)相關不良事件僅(jin)為1例（中性(xing)粒細(xi)胞減少）。該(gai)項研(yan)究的結果提(ti)示免疫檢查點抑制(zhi)劑聯合化療(liao)(liao)(liao)有(you)望成(cheng)為可(ke)切除局晚期食(shi)管(guan)癌患(huan)者可(ke)選擇的有(you)效(xiao)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)手(shou)段(duan)。
ESPRIT研(yan)究的(de)(de)階(jie)段(duan)性數據提(ti)示：對(dui)于局部(bu)晚期(qi)可切(qie)除的(de)(de)食(shi)管(guan)癌患者(zhe)，卡瑞利珠單抗(kang)聯(lian)合紫杉(shan)醇和奈達鉑的(de)(de)新輔助(zhu)治(zhi)療能(neng)夠(gou)縮小腫瘤并完(wan)成降(jiang)期(qi)，38.46%的(de)(de)患者(zhe)能(neng)夠(gou)達到病理完(wan)全緩(huan)解，這(zhe)對(dui)于延長患者(zhe)的(de)(de)生存時間，改善患者(zhe)的(de)(de)預后是(shi)意義重(zhong)大的(de)(de)。目前(qian)這(zhe)項(xiang)研(yan)究正在持續招募(mu)患者(zhe)中，我們也期(qi)待這(zhe)項(xiang)研(yan)究終期(qi)結果的(de)(de)公(gong)布(bu)能(neng)夠(gou)為食(shi)管(guan)癌新輔助(zhu)治(zhi)療提(ti)供一種(zhong)新的(de)(de)治(zhi)療選擇。
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