2025-02-27
恒瑞ADC創新藥瑞康曲妥珠單抗單藥用于晚期非小細胞肺癌研究結果榮登《柳葉刀·腫瘤學》
2025年2月25日，由上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授以及李子明教授團隊牽頭開展的HORIZON-Lung研究II期階段主要結果發表于國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》《The Lancet Oncology》（IF:41.6）[1]。該研究結(jie)果顯示，瑞康曲妥(tuo)珠單抗(kang)（研發代號：SHR-A1811）單藥用于(yu)既往經(jing)治HER2突(tu)變晚期非小細胞肺(fei)癌患者，表現出了(le)令人鼓(gu)舞的抗(kang)腫瘤療(liao)效及良好的安全性。
HORIZON-Lung研究結(jie)果發表(biao)于《The Lancet Oncology》
HORIZON-Lung研究是一項開放性、多中心、劑量遞增/拓展的I/II期臨床試驗。I期階段旨在評估瑞康曲妥珠單抗在治療HER2過表達、擴增或者突變的非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的安全性、耐受性、PK特征及有效性，研究結果已于2024年7月15日發表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF:40.8）[2]；II期(qi)階(jie)段(duan)作為關鍵單(dan)臂研(yan)(yan)究，旨在評估瑞(rui)康曲妥珠單(dan)抗(kang)(kang)單(dan)藥對HER2突變的晚期(qi)NSCLC受試者(zhe)的抗(kang)(kang)腫瘤療(liao)效和安全(quan)性，主要研(yan)(yan)究結果已(yi)于2024年(nian)9月遞交上市(shi)申請且(qie)已(yi)被納入優先審(shen)評。
01 研究背景
非小細胞肺癌（NSCLC）患者HER2突變發生率約為2-4%[3]。既往(wang)大分(fen)子單克(ke)隆(long)抗體(ti)和傳統的小分(fen)子酪氨(an)酸激酶抑制(zhi)劑（TKI）類藥物均在 HER2 突變 NSCLC 中(zhong)進行了系(xi)列探索(suo)，但結果不(bu)盡如(ru)人意。尤其在一線(xian)標準治療(liao)進展后(hou)，可選方案十分(fen)有限(xian)，亟待探索(suo)新型治療(liao)策(ce)略。
近年來，新一代的HER2-ADC在HER2通路異常的NSCLC治療中取得較大進展。瑞康曲妥珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的、以HER2為靶點的抗體藥物偶聯物（ADC），可特異性結合腫瘤細胞表面上的HER2，通過組織蛋白酶水解釋放游離毒素，從而抑制DNA拓撲異構酶I的活性，最終誘導腫瘤細胞的凋亡。由于其高透膜性，還存在較強的旁路殺傷效應[4]，目前，瑞康曲妥珠(zhu)單抗已有7個適應癥被國家藥(yao)品監督(du)管理(li)局藥(yao)品審評中心納(na)入(ru)突破(po)性療法認定，涉及瘤種包括：乳腺癌(ai)、NSCLC、結直腸癌(ai)、胃癌(ai)、膽道癌(ai)以及卵巢癌(ai)。
02 研究結果
截至2024年6月(yue)14日，II期階段共入組(zu)94例既(ji)往接受過至少一(yi)種系統治療的局部晚期或轉移性HER2突變(bian)患(huan)者(zhe)，所有受試者(zhe)均(jun)接受了瑞康曲妥珠單抗4.8mg/kg單藥(yao)治療，中位(wei)隨訪時間為(wei)8.7個月(yue)，61例受試者(zhe)(64.9%)仍在(zai)組(zu)治療。
受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)中(zhong)位年齡為(wei)57.5歲，ECOG評分為(wei)1的(de)受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)為(wei)主(zhu)（76例，80.9%），26%的(de)受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)基線(xian)伴有腦(nao)轉移。所有入組(zu)的(de)受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)均存在(zai)經中(zhong)心實驗室確認的(de)HER2突變，主(zhu)要HER2突變類型為(wei)A775_ G776insYVMA（68例，72.3%）。既往系統性抗(kang)腫瘤治(zhi)療(liao)中(zhong)位線(xian)數為(wei)2線(xian)（范圍：1–9線(xian)），所有受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)均接(jie)受過含鉑化療(liao)和PD-1/PD-L1抑制劑治(zhi)療(liao)，22例（23.4%）受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)接(jie)受過HER2-TKI治(zhi)療(liao)。
1.有效性
基于RECIST v1.1，IRC評估確(que)認的(de)客觀緩解率（ORR）為(wei)73.4%（95%CI：63.3%，82.0%），亞組ORR獲益趨勢與(yu)總體人群(qun)一致。
靶(ba)病(bing)灶徑值相對基線最佳變化百分(fen)比
根據Kaplan-Meier法估計，IRC評估的中(zhong)(zhong)位緩解持續(xu)時間(jian)（DoR）未達(da)到，中(zhong)(zhong)位無進展生存期(qi)（PFS）為(wei)11.5個(ge)(ge)月(yue)（95%CI：9.9，12.3），6個(ge)(ge)月(yue)PFS率為(wei)86.8%（95%CI：77.4%，92.5%）。基線有腦轉(zhuan)移的患者(zhe)(zhe)，中(zhong)(zhong)位PFS為(wei)9.9個(ge)(ge)月(yue)，基線無腦轉(zhuan)移的患者(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)位PFS為(wei) 11.5個(ge)(ge)月(yue)。3例（3.2%）受試者(zhe)(zhe)發生了總生存期(qi)（OS）事件，中(zhong)(zhong)位OS尚不(bu)成熟。
IRC評(ping)估的緩解持續時間和無進(jin)展生存期
2.安全性
研究期間，安全性(xing)整體可(ke)控。
03 研究結論
瑞(rui)康曲妥(tuo)珠(zhu)單抗是首個在(zai)HER2突(tu)變NSCLC人(ren)(ren)群中(zhong)證實(shi)有效(xiao)性和安(an)全(quan)性的(de)國(guo)產ADC，有望為該(gai)人(ren)(ren)群提供(gong)更(geng)優的(de)治(zhi)療選擇。此(ci)外(wai)，一(yi)(yi)項比較瑞(rui)康曲妥(tuo)珠(zhu)單抗與(yu)含鉑化療聯合免疫治(zhi)療在(zai)HER2突(tu)變NSCLC一(yi)(yi)線治(zhi)療的(de)療效(xiao)及安(an)全(quan)性的(de)III期臨床試(shi)驗(yan)正在(zai)進行中(zhong)（NCT06430437）。
參(can)考文(wen)獻：
[1].Li, Ziming et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. The Lancet Oncology,2025.
[2].Li Z, Song Z, Hong W, et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):182. Published 2024 Jul 15. doi:10.1038/s41392-024-01897-y.
[3].Zhang S, Wang W, Xu C, Zhang Y, Cai X, Wang Q, Song Z, Li Z, Yu J, Zhong W, Wang Z. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2‐altered non–small cell lung cancer. Thoracic Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
[4].Ting Zhang, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 ADC with superior bystander effect, optimal DAR and favorable safety profiles. Cancer Res 15 April 2023; 83 (8_Supplement): LB031.