2025-03-06
卡瑞利珠單抗聯合放化療治療非小細胞肺癌腦轉移患者研究登上JTO
近日，由吳一龍教授、楊衿記教授牽頭的CTONG2003研究，即卡瑞利珠單抗聯合立體定向放療/全腦放療（SRT/WBRT）及化療用于既往未經系統治療的驅動基因陰性、合并腦轉移非小細胞肺癌（NSCLC）患者的多中心臨床研究在線發表于胸部腫瘤頂級期刊《Journal of Thoracic Oncology》（JTO，IF：21.1）[1]。
CTONG2003研究是(shi)全球首個免疫(yi)聯(lian)合放(fang)療及化療應(ying)用于晚期驅(qu)動(dong)基因陰性NSCLC腦轉移患者的隨機(ji)對照研究。該研究初步(bu)結(jie)果表明(ming)[1]，卡(ka)瑞利珠(zhu)單抗聯(lian)合化療和(he)放(fang)療在(zai)未經治療的NSCLC腦轉移患者中(zhong)顯示出令人(ren)鼓舞的療效和(he)良(liang)好(hao)的安(an)全性，為這(zhe)一難(nan)治領域(yu)帶來了新曙光。
吳(wu)一龍教授領銜(xian)CTONG2003研(yan)究發布于《JTO》
01研究背景
腦轉移是晚期NSCLC患者常見的嚴重并發癥，約10%-20%的患者在確診時就已出現腦轉移，而在疾病進展過程中，腦轉移患者比例可高達20%-40%[2]。腦轉移患者不僅預后差，還導致生活質量的大幅下降[3]。傳統的化療對腦轉移的療效有限，迫切需要更有效的治療手段[4]。
近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為無驅動基因突變的晚期NSCLC的一線治療基石[5]，既往的回顧性研究和III期臨床試驗的事后分析顯示ICIs在NSCLC腦轉移患者中具有潛在的療效[6,7]，但大(da)多前(qian)(qian)瞻性(xing)試驗排除了有癥狀的腦(nao)轉移(yi)患者，導致缺(que)乏這部分(fen)患者ICIs的治療(liao)數據。此(ci)外，放(fang)療(liao)一直(zhi)是腦(nao)轉移(yi)的標準(zhun)治療(liao)手段，但放(fang)療(liao)與(yu)ICIs的聯(lian)合用(yong)于NSCLC腦(nao)轉移(yi)人群前(qian)(qian)瞻性(xing)證據不(bu)足。
卡(ka)瑞(rui)利(li)珠單(dan)(dan)抗是(shi)恒瑞(rui)醫(yi)藥自主(zhu)研(yan)(yan)(yan)發的一種人源化IgG4單(dan)(dan)克隆抗體(ti)，CAP-BRAIN研(yan)(yan)(yan)究顯示了卡(ka)瑞(rui)利(li)珠單(dan)(dan)抗聯合化療(liao)一線(xian)治療(liao)晚期非鱗狀(zhuang)NSCLC伴腦轉移(yi)患者有效(xiao)性[8]。CTONG2003研(yan)(yan)(yan)究旨(zhi)在評(ping)估卡(ka)瑞(rui)利(li)珠單(dan)(dan)抗聯合化療(liao)聯合或不聯合顱內放療(liao)用于未經治療(liao)的晚期NSCLC伴腦轉移(yi)患者的療(liao)效(xiao)和安(an)全(quan)性。
02研究設計
CTONG2003是一項多(duo)中心、隨(sui)機(ji)、雙(shuang)盲、安慰劑對照(zhao)的臨床研(yan)究(jiu)，研(yan)究(jiu)納入影像學診斷的NSCLC腦(nao)轉移患者（腦(nao)部病灶≥3個或有1-2個腦(nao)部病灶但不適合手術(shu)治(zhi)(zhi)療或拒絕手術(shu)治(zhi)(zhi)療，顱內病灶≥5 mm），伴或不伴有神經系統癥狀，無EGFR/ALK突變，ECOG PS為0或1分。
參(can)研中(zhong)心共15家，2021年5月(yue)(yue)28日至(zhi)2023年7月(yue)(yue)21日，共納(na)入60例患者(zhe)(zhe)，其中(zhong)32例分(fen)配至(zhi)卡(ka)(ka)瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單抗組，28例分(fen)配至(zhi)安(an)慰劑組。入組患者(zhe)(zhe)接(jie)受(shou)卡(ka)(ka)瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單抗或(huo)安(an)慰劑聯合(he)鉑(bo)雙藥化療4-6個周期，隨后接(jie)受(shou)卡(ka)(ka)瑞(rui)(rui)利(li)珠(zhu)單抗或(huo)安(an)慰劑聯合(he)或(huo)不聯合(he)培美曲塞的(de)維持治療。
主要(yao)研究(jiu)(jiu)終點：研究(jiu)(jiu)者評估(gu)（依據RECIST 1.1標準）的(de)顱內無進展生(sheng)(sheng)存期（iPFS）和(he)無進展生(sheng)(sheng)存期（PFS），次要(yao)研究(jiu)(jiu)終點：顱內客(ke)觀(guan)緩(huan)解(jie)率（iORR）、客(ke)觀(guan)緩(huan)解(jie)率（ORR）、顱內緩(huan)解(jie)持(chi)續(xu)時間（iDoR）、緩(huan)解(jie)持(chi)續(xu)時間（DoR）、總(zong)生(sheng)(sheng)存期（OS）、安全性(xing)、認知功(gong)能及生(sheng)(sheng)活質量評估(gu)。
圖1. 研究(jiu)設計
03研究結果
1療效
卡瑞(rui)(rui)利珠單抗(kang)組(zu)的中位iPFS為(wei)12.7個(ge)月(yue)(yue)（95% CI：7.1-25.3），安慰劑組(zu)為(wei)9.9個(ge)月(yue)(yue)（95% CI：6.3-14.6），風(feng)險(xian)比（HR）為(wei)0.45（95% CI：0.21-0.96）；卡瑞(rui)(rui)利珠單抗(kang)組(zu)的中位PFS為(wei)9.7個(ge)月(yue)(yue)（95% CI：6.6-14.0），安慰劑組(zu)為(wei)6.7個(ge)月(yue)(yue)（95% CI：4.1-8.6），HR為(wei)0.57（95% CI：0.29-1.11）。研究結果顯(xian)示卡瑞(rui)(rui)利珠單抗(kang)組(zu)在延緩(huan)顱(lu)內和全身(shen)疾病進展方面(mian)的均有(you)優(you)勢。
圖2. iPFS Kaplan-Meier曲線（A）和(he)亞組分析(xi)森林(lin)圖（B）
圖(tu)3. PFS Kaplan-Meier曲線（A）和亞組分析森(sen)林圖(tu)（B）
亞組(zu)分(fen)(fen)析，在聯合顱內放療(liao)的(de)患者中（n=44），卡瑞利珠單抗組(zu)的(de)中位iPFS為(wei)19.1個(ge)月(yue)(yue)(yue)，安慰劑組(zu)為(wei)9.9個(ge)月(yue)(yue)(yue)（HR：0.42，95% CI：0.17-1.01）；中位PFS分(fen)(fen)別為(wei)11.2個(ge)月(yue)(yue)(yue)和6.7個(ge)月(yue)(yue)(yue)（HR：0.42，95% CI：0.19-0.94）。
在伴有神經系統癥狀的(de)患者中（n=23），卡瑞利珠(zhu)單抗組(zu)的(de)中位(wei)iPFS未達(da)到，安慰劑(ji)組(zu)為(wei)8.7個月（HR：0.27，95% CI：0.06-1.29）；中位(wei)PFS分別(bie)為(wei)11.1個月和6.9個月（HR：0.15，95% CI：0.03-0.75）。
次(ci)要療(liao)效終點(dian)iORR、ORR、iDoR和(he)DoR，卡(ka)瑞利珠單抗組(zu)數(shu)值均(jun)優(you)于安(an)慰劑組(zu)。
表1. 顱內和全身腫瘤緩解和緩解持續時間
2安全性
分析兩組(zu)的治療(liao)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)不(bu)良事(shi)件（TRAEs）發生率相(xiang)似(si)。未(wei)觀察到與(yu)放(fang)療(liao)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)的嚴重不(bu)良事(shi)件，也未(wei)發現卡瑞利珠單抗與(yu)放(fang)療(liao)聯合使(shi)用會(hui)增(zeng)加放(fang)療(liao)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)毒性。
3認知功能與生活質量
研究評(ping)估了患(huan)者的(de)(de)認知(zhi)(zhi)功(gong)(gong)能和(he)生(sheng)活質量，結(jie)果顯示兩組患(huan)者的(de)(de)認知(zhi)(zhi)功(gong)(gong)能均有所(suo)改善(shan)，特(te)別是在言(yan)語記憶(yi)和(he)學(xue)習能力方面(mian)，同(tong)時未(wei)觀察到生(sheng)活質量評(ping)估的(de)(de)負面(mian)影響。這表明卡瑞利珠單抗(kang)聯合治療(liao)并(bing)未(wei)對患(huan)者的(de)(de)整(zheng)體認知(zhi)(zhi)功(gong)(gong)能或生(sheng)活質量產生(sheng)不良(liang)影響。
04展望
CTONG2003研(yan)究(jiu)的(de)(de)初(chu)步(bu)結果表明，卡瑞利珠單抗聯合化療(liao)(liao)和(he)放療(liao)(liao)在(zai)未(wei)經治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)NSCLC腦(nao)轉移患(huan)者中顯示出顯著的(de)(de)療(liao)(liao)效和(he)良好的(de)(de)安全(quan)性(xing)，為這(zhe)一難(nan)治(zhi)領域(yu)帶(dai)來(lai)了新的(de)(de)希望。未(wei)來(lai)的(de)(de)研(yan)究(jiu)需要(yao)在(zai)更大的(de)(de)樣(yang)本量和(he)更長的(de)(de)隨訪時間內驗證這(zhe)些初(chu)步(bu)發現。此外，進一步(bu)的(de)(de)研(yan)究(jiu)應探(tan)索放療(liao)(liao)的(de)(de)最(zui)佳時機(ji)和(he)劑量，以及免疫治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)生(sheng)物(wu)標志(zhi)物(wu)，以便更好地指導臨床(chuang)實踐。
參考(kao)文獻：
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