2025-04-02
恒瑞創新藥硫酸艾瑪昔替尼片獲批類風濕關節炎新適應癥
近日，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司收到國家藥品監督管理局簽發的《藥品注冊證書》，批準公司1類創新藥、我國首個自主研發的高選擇性JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼片（商品名：艾速達?）新增適應癥，用于對一種或多種TNF抑制劑療效不佳或不耐受的中重度活動性類風濕關節炎成人患者。這有助于(yu)推動我國類風濕關節(jie)炎（RA）治療從(cong)“廣(guang)泛(fan)抑制”向“精準調控”進化，為眾多(duo)RA患(huan)者提(ti)供了靶向治療新選擇。
據悉，RA是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫疾病，也是一種高致殘性疾病，是造成我國人群殘疾的重要原因之一，且隨著病程延長，RA患者的殘疾率會不斷上升1。流行病學調查顯示，RA的全球發病率為0.5%~1%，我國大陸地區發病率為0.42%，據此估測，我國目前有RA患者超過500萬人1。目前，RA的治療藥物主要為改善病情抗風濕藥物（DMARDs），包括傳統合成DMARDs（csDMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。csDMARDs如甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等藥物的起效時間較長，通常需聯合使用3個月及以上才有顯著療效，且無法阻斷影像學進展2。bDMARDs如TNF-α抑制劑、IL-6抑制劑等治療成本高昂、且為針劑注射使用，可能會限制大多數患者使用，長期使用還會導致嚴重感染和增加結核病的發病風險3,4。tsDMARDs如JAK抑制劑雖已被隨機、安慰劑對照試驗證實治療RA具有良好療效和安全性，但值得注意的是，泛靶點JAK抑制劑因靶點選擇性不足，常見的不良反應包括感染頻率增加（通常是帶狀皰疹）、血膽固醇水平升高、胃腸道副作用等5。因(yin)此，臨床亟需快速強效(xiao)、安全(quan)便捷(jie)、精準靶(ba)向的創新(xin)藥物。
艾瑪昔替尼是一種高選擇性的JAK1抑制劑，得益于其新穎的藥效團設計與結構優化，保障了其高親和力和高選擇。且艾瑪昔替尼的基團代謝穩定，保持了良好的藥代吸收。此外，相較于泛JAK抑制劑，艾瑪昔替尼對JAK2及JAK3的抑制活性顯著更低，從而最大限度減少貧血、血小板減少等造血系統不良反應，提高治療的安全性6。
此次獲批RA適應癥是基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（SHR0302-301研究）。研究結果顯示7：硫酸艾(ai)瑪昔(xi)(xi)替尼片在臨床(chuang)試驗中表(biao)現出了良好的(de)有效(xiao)性和安全性。此外，硫酸艾(ai)瑪昔(xi)(xi)替尼片每日一次，使用便捷，有助于(yu)提高患者(zhe)治療依從性。
日(ri)前，硫(liu)酸(suan)艾瑪昔替尼片(pian)已(yi)經獲批(pi)用于(yu)治療活動性(xing)(xing)強直性(xing)(xing)脊柱炎(yan)，還(huan)有特(te)應(ying)性(xing)(xing)皮炎(yan)和斑禿(tu)2項適應(ying)癥的(de)上市申(shen)請均已(yi)獲得(de)國家藥(yao)監(jian)局受理(li)。2018年，公司將JAK1抑制劑硫(liu)酸(suan)艾瑪昔替尼（SHR0302）許可給美國Arcutis公司，讓創新藥(yao)品惠及全球患者。
關于SHR0302-301研究
SHR0302-301研究共納入566例中至重度活動性RA患者，隨機按1:1:1分成艾瑪昔替尼8mg組、4mg組和安慰劑組，前24周為核心治療期，后28周為延長治療期。該研究結果發表于風濕病學頂刊《Annals Of The Rheumatic Diseases》7（ARD，IF=20.3）。研究(jiu)結果顯示：
患者應答率長期顯著提高
艾瑪昔替(ti)尼(ni)(ni)治(zhi)療RA，從第2周(zhou)開始，ACR20/50/70患(huan)者(zhe)比例持(chi)續均持(chi)續高(gao)于安(an)慰劑(ji)組；第24周(zhou)，與安(an)慰劑(ji)組（40.4%）相比，艾瑪昔替(ti)尼(ni)(ni) 4 mg組（70.4%）和 8 mg組（75.1%）ACR20顯著(zhu)提高(gao)，明顯改善RA患(huan)者(zhe)癥狀和體征。艾瑪昔替(ti)尼(ni)(ni)治(zhi)療24周(zhou)ACR50/ACR70應(ying)答(da)率(lv)(lv)分別為46.0%、22.2%；ACR50/ACR70應(ying)答(da)率(lv)(lv)持(chi)續提升至52周(zhou)為56.7%、36.9%（圖1）。
NRI：無應答填補法分析
圖1 艾瑪昔替尼組與安慰劑組ACR20/50/70應答情況
艾瑪昔替尼顯著改善患者疾病活動度
艾瑪昔替尼治療2周(zhou)，可明顯改善(shan)CDAI和(he)SDAI。與安慰(wei)劑相(xiang)比，SHR0302 4mg和(he)8mg在(zai)第2周(zhou)就顯著改善(shan)患者CDAI和(he)SDAI，且8mg組改善(shan)更好(hao)，持(chi)續(xu)改善(shan)至52周(zhou)（圖(tu)2）。
CDAI：臨(lin)床疾(ji)(ji)病(bing)活動(dong)指(zhi)數(shu)。由(you)28個腫脹關(guan)節計(ji)數(shu)、28個壓痛關(guan)節計(ji)數(shu)、醫(yi)生(sheng)對疾(ji)(ji)病(bing)的整體(ti)評(ping)估(gu)和(he)患者對疾(ji)(ji)病(bing)的整體(ti)評(ping)估(gu)計(ji)算得出(chu)
SDAI：簡化疾病活(huo)動指數(shu)。由28個腫脹關(guan)節計數(shu)、28個壓痛關(guan)節計數(shu)、醫生對(dui)(dui)疾病的整體(ti)評估、患者(zhe)對(dui)(dui)疾病的整體(ti)評估和C-反應(ying)蛋(dan)白計算(suan)得出
圖2 艾瑪昔替尼組與安慰劑組CDAI和SDAI變化情況
接受艾瑪昔替尼治療(liao)后，疾病(bing)緩解(jie)和低疾病(bing)活(huo)動的(de)患者比例顯著(zhu)增加(jia)，且持續至52周，8mg組(zu)DAS28-CRP＜2.6患者比例為50.3%， DAS28-CRP≤3.2患者比例為70.2%（圖3）。
NRI：無應答填(tian)補法分(fen)析(xi)
圖3 艾瑪昔替尼組與安慰劑組DAS28-CRP患者比例情況
艾瑪昔替尼顯著改善影像學
在(zai)(zai)影(ying)像學改善(shan)方面，根(gen)據OMERACT-RAMRIS評分，艾(ai)瑪昔替(ti)尼8 mg組(zu)在(zai)(zai)骨髓水腫(zhong)和滑膜炎、艾(ai)瑪昔替(ti)尼4 mg組(zu)在(zai)(zai)滑膜炎較安慰劑有明顯改善(shan)（ANCOVA模型分析，P均<0.05，圖4）。
*與安慰劑比較，p＜0.05
圖4 艾瑪昔替尼組與安慰劑組OMERACT-RAMRIS評分較基線變化情況
艾瑪昔替尼顯著提升患者生活質量
24周時(shi)，艾瑪昔(xi)替尼4mg和(he)8mg均能(neng)顯(xian)著(zhu)縮(suo)短晨(chen)僵(jiang)(jiang)時(shi)間（-41.39 min和(he)-40.76 min），顯(xian)著(zhu)高于(yu)安慰劑組（-24,96 min）；晨(chen)僵(jiang)(jiang)嚴(yan)重程(cheng)度(du)也顯(xian)著(zhu)減輕（-23.27和(he)-26.60），明(ming)顯(xian)優于(yu)安慰劑組（-11.45）；隨著(zhu)治療時(shi)間延長，晨(chen)僵(jiang)(jiang)時(shi)間和(he)嚴(yan)重程(cheng)度(du)均持續改善至52周（圖5）。
基于視覺模擬評分（VAS）受試者對晨僵嚴重程度的評估
MMRM：基(ji)于重(zhong)復(fu)測量混合(he)效(xiao)應模(mo)型
圖5 艾瑪昔替尼組與安慰劑組晨僵時間與嚴重程度較基線變化情況
在改(gai)(gai)(gai)善生活質(zhi)量(liang)方面(mian)，與安(an)慰劑相比，艾(ai)瑪昔(xi)替(ti)尼4mg和(he)8mg均能(neng)顯(xian)著改(gai)(gai)(gai)善患(huan)者(zhe)HAQ-DI評分(fen)（較(jiao)基(ji)線改(gai)(gai)(gai)變分(fen)別為-0.45和(he)-0.51，顯(xian)著優于安(an)慰劑的(de)-0.21），顯(xian)著提(ti)高患(huan)者(zhe)生活質(zhi)量(liang)，且8mg組改(gai)(gai)(gai)善更好(hao)；此外，艾(ai)瑪昔(xi)替(ti)尼 4mg和(he)8mg均能(neng)顯(xian)著改(gai)(gai)(gai)善患(huan)者(zhe)的(de)生理、心理評分(fen)以及生活質(zhi)量(liang)，同樣8mg組改(gai)(gai)(gai)善更好(hao)（圖6）。
*與安慰劑相比，p＜0.0001；#與安慰劑比較p=0.003
HAQ-DI=健(jian)康評估(gu)問卷(juan)殘疾指數；
SF-36評分數值變化越高，代表受試(shi)者獲益(yi)越多；HAQ-DI數值變化越低，代表受試(shi)者獲益(yi)越多
圖6 艾瑪昔替尼組與安慰劑組HAD-DI和SF-36評分改善情況
安全性良好
安(an)全性(xing)方面，硫酸艾(ai)瑪昔替尼片表現出在RA患者中良好(hao)的安(an)全性(xing)和耐受性(xing)。在安(an)慰劑對照期（0-24周），硫酸艾(ai)瑪昔替尼片4mg/8mg組未觀察到新的安(an)全性(xing)信(xin)號。
參考文(wen)獻(xian)：
1.國(guo)家皮膚與免(mian)疫(yi)疾病(bing)臨床醫(yi)(yi)學研究中(zhong)心(xin)（北京(jing)協(xie)和(he)醫(yi)(yi)院）,中(zhong)國(guo)醫(yi)(yi)師協(xie)會風(feng)濕(shi)(shi)免(mian)疫(yi)專科醫(yi)(yi)師分會,中(zhong)國(guo)康(kang)復(fu)醫(yi)(yi)學會風(feng)濕(shi)(shi)免(mian)疫(yi)病(bing)康(kang)復(fu)專業(ye)委(wei)員會,等(deng). 2024中(zhong)國(guo)類風(feng)濕(shi)(shi)關(guan)節(jie)炎診(zhen)療指南[J]. 中(zhong)華內(nei)科雜志(zhi),2024,63(11):1059-1077.
2.謝晨棲,賈萍(ping),胡(hu)蘭. 類風濕關節炎發病機制(zhi)及藥物(wu)治療的研究(jiu)進展[J]. 中國現代醫(yi)生(sheng),2024,62(20):145-148.
3.Littlejohn EA, Monrad SU. Early Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Prim Care. 2018 Jun;45(2):237-255.
4.王億(yi)童(tong),潘(pan)曉陽,劉江濤,等. 類風濕關(guan)節炎治療研究進展[J]. 中國當代醫藥,2023,30(4):20-24,29.
5. Lin YJ, et al. Update on the Pathomechanism, Diagnosis, and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis[J]. Cells. 2020 Apr 3;9(4):880.
6. 2024 EULAR poster: //doi.org/10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981.
7. Liu J, Jiang Y, Zeng X, et al. Ivarmacitinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with moderate-to-severe active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic DMARDs: results from a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2024 Nov 27:ard-2024-226385.